艾普拉唑肠溶片（注册分类：化学药品第1.1类）

艾普拉唑肠溶片
(Ilaprazole Enteric-Coated Tablets)

   一、艾普拉唑肠溶片说明书摘要

    【适应症】本品适用于治疗十二指肠溃疡。
    【规格】5mg
    【用法用量】本品用于成人十二指肠溃疡，每日晨起空腹吞服(不可咀嚼)，一次10mg，一日一次。疗程为4周，或遵医嘱。
    【不良反应】在国内临床试验中共有507例受试者使用过本品，有85%的把握度发现发生率为1/250的不良反应。常见不良反应(发生率大于1%、小于10%)有腹泻(2.41%)、头晕头痛(2.41%)、血清转氨酶(ALT/AST)升高(1.81%)；少见不良反应(发生率大于0.1%、小于1%)有皮疹、荨麻疹、腰痛、腹胀、口干口苦、胸闷、心悸、月经时间延长、肾功能异常(蛋白尿、BUN升高)、心电图异常(室性期前收缩、I度房室传导阻滞)、白细胞减少等。上述不良反应常为轻、中度，可自行恢复。本品已完成的Ⅲ期临床试验受试者用药的疗程为4周，目前尚未获得更长时间用药的安全性数据。
    【禁忌】1. 对艾普拉唑及其它苯并咪唑类化合物过敏者禁用。
      2. 由于目前尚无用肝、肾功能不全者的临床试验资料，肝、肾功能不全者禁用。
    【注意事项】1、 本品不能咀嚼或压碎，应整片吞服。
      2、 本品抑制胃酸分泌作用强，对于一般消化性溃疡等疾病，不宜长期大剂量服用。
      3、 使用前应先排除胃与食道的恶性病变，以免因症状缓解而延误诊断。
    【孕妇及哺乳期妇女用药】目前尚无孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床试验资料，不建议孕妇及哺乳期妇女服用。若哺乳期妇女必须用药时，应暂停哺乳。
    【儿童用药】目前尚无儿童临床试验资料。婴幼儿禁用。
    【老年用药】一般而言，老年患者的胃酸分泌能力和其他生理机能均会降低，用药应慎重。本品临床试验中18例60～65岁患者使用10mg治疗4周，其安全性和有效性与一般人群无明显区别。
    【药物相互作用】
      1.由于艾普拉唑抑制胃酸分泌，可影响依赖于胃内pH值吸收的药物(如酮康唑、伊曲康唑等)的生物利用度，合用时应注意调整剂量或避免合用。
      2.体外试验和代谢研究的结果提示肝脏CYP3A4酶参与本品的代谢，但目前尚不能确定CYP3A4酶为本品的主要代谢酶。国外研究结果显示，24例健康受试者口服艾普拉唑40mg/次，每天1次，用药5天，使CYP3A4酶的特异性底物咪达唑仑的血浆浓度升高31～41%，提示艾普拉唑属于CYP3A4酶的弱抑制剂，推测其对经CYP2C19酶代谢的药物(如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、苯妥英钠、氯米帕明等)的代谢影响不大。
      目前尚无确切数据说明本品是否经肝脏CYP2C19酶代谢，但现有的临床试验数据提示，人体中CYP2C19酶的基因多态性不影响本品的疗效。
    【药物过量】迄今为止尚无过量使用本品的经验。临床研究中健康人口服本品40mg(单次)未见异常。如果意外大量服用应立即对症和支持治疗。
    【临床试验】
      1、抑制胃酸分泌作用研究
      12例健康受试者参与胃酸分泌抑制试验，结果显示，本品抑制胃酸分泌作用呈剂量依赖性，具体结果见表1。

表1    健康受试者服药第1天24小时胃pH监测结果

        十二指肠溃疡患者服药第5天的24小时胃pH监测结果显示，5mg剂量pH≥3时间百分比为93.8%，已达到治疗消化性溃疡的抑酸要求。具体结果见表2。

表2   十二指肠溃疡患者服药第5天24小时胃pH监测结果(中位数)

        2、临床试验
      本品进行了一项Ⅲ期多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照治疗十二指肠溃疡的确证性临床研究。入选人群分为艾普拉唑10mg试验组和奥美拉唑20mg对照组，受试者每日晨起空腹吞服药物一次，疗程4周。试验观察服药第2周末及第4周末胃镜下溃疡愈合情况。具体结果见表3。

表3  Ⅲ期临床十二指肠溃疡愈合情况

    【药理毒理】
        药理作用
        艾普拉唑属不可逆型质子泵抑制剂，其结构属于苯并咪唑类。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。
        毒性研究
        遗传毒性：艾普拉唑CHL细胞染色体畸变试验和鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验结果为阳性。小鼠微核实验结果为阴性。
        生殖毒性：大鼠在妊娠第6天到第17天经口给予本品20、80、160、320 mg/kg，动物着床前丢失略有增加，其他未见异常。
        雄性大鼠交配前63天、交配期间及交配期结束后2周，雌性大鼠在交配前14天、交配期间直至妊娠第17天时经口给予本品，当剂量达到320mg/kg时，动物胎仔出现外形和内脏异常发生率升高，包括：小眼球、亚珠网膜间隙膨大、腹裂畸形、外生殖器畸形、体形短小、全身水肿、无隙肛门以及上肢和下肢异常等，枕骨、一个或更多个胸中心骨化不完全，第五掌骨未能骨化等。
        大鼠在妊娠第6至产后第21天，经口给予本品，1000mg/kg组F1代大鼠出现体毛粗糙和脱毛现象，并出现骨化延迟现象。200和1000mg/kg组F1代大鼠肝脏重量显著减轻。F1代雌性大鼠妊娠后检查，发现黄体数、着床数和活胎数均下降。
        致癌性：P53(+/-)小鼠连续26周经口给予本品，在16和64mg/kg/d剂量下动物出现胃重量增加，病理检查可见基底黏膜增生。F344大鼠连续24个月经口给予本品，在43和138mg/kg/d剂量下，动物胃腺体出现良性和恶性神经内分泌瘤。
      【药代动力学】人体药代动力学结果显示，受试者单次口服(晨起空腹)本品5mg、10mg、20mg，Cmax、AUC随用药剂量增加而增加，艾普拉唑在人体内的过程基本符合线性动力学特征。在受试者的尿中未检测到原形药。
        受试者连续7天口服本品，剂量为10mg/天，药代动力学试验显示，连续用药与单次用药相比，艾普拉唑的药动学参数无明显改变，在体内无蓄积。连续口服4天以上后，血浆中艾普拉唑的浓度可达稳态。与空腹比较，进食可延迟血药浓度的达峰时间，但对其它药代动力学参数影响不大。

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二、简要背景资料

       1983年，澳洲学者马歇尔和沃伦发现，幽门螺旋杆菌是慢性胃炎乃至消化性溃疡的主要病因。
      2005年，因为这一重大发现，以及相关理论应用取得重大成果，给全球胃病患者带来巨大福音，马歇尔和沃伦获得诺贝尔医学奖。基于相关理论，一类被称为“质子泵抑制剂”的新药问世。这类药物的问世，被认为是消化性溃疡治疗史上的里程碑。
      1988年，韩国一洋药品株式会社找到了代号为IY-81149(IY为一洋公司略称)的化合物，即艾普拉唑。与以往的质子泵抑制剂类药物相比，艾普拉唑优势明显。一是抑制胃酸的活性更强，比先上市的同类药的药效高出4倍以上。二是对不同代谢型病人，艾普拉唑没有个体差异。三是解决了夜间不能有效抑制胃酸分泌的缺点，因而疗效更好，毒副反应更少。
      1994年，韩国一洋药品株式会申请了包括中国在内的27国专利。
      2004年4月28日获临床批文，于2004年9月完成I期临床研究，2005年3月完成胃溃疡适应症的II期临床，2006年2月完成III期临床。
      2007年12月，国家食品药品监督管理局批准生产艾普拉唑肠溶片。注册分类：化学药品第1.1类(即通过合成或者半合成方法制得的、未在国内外上市销售的原料药及其制剂)。