甲苯磺酸索拉非尼片-多吉美

[药品名称]:
通用名称：甲苯磺酸索拉非尼片
英文名称：Sorafenib tosylate Tablets
商品名称：多吉美
[成份]:
甲苯磺酸索拉非尼
[适应症]:
1.治疗不能手术的晚期肾细胞癌
2.治疗无法手术或远处转移的原发性肝细胞癌
[用法用量]:
推荐剂量：推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g(2×0.2g)、每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。
服用方法
口服，以一杯温开水吞服。
治疗时间
应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。
剂量调整及特殊使用说明
对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日一次或隔日一次，每次0.4g(2×0.2g)。
特殊人群
儿童患者
尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。
老年人(65岁以上)：性别和体重
不需根据患者的年龄(65岁以上)、性别或体重调整剂量。
肝损害患者
轻度到中度肝损害患者(Child-PughA和B)无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者(Child-PughC)应用索拉非尼的研究。
肾损害患者
轻度到中度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害或进行透析的患者应用索拉非尼的研究。
[不良反应]
欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据：来自于索拉非尼作为单一药物治疗的1286位患者（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。最常见的药物相关的不良事件有腹泻，皮疹，脱发和手足综合征。实验室检查异常 服用索非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。研究11213中，索拉非尼组12%患者为CTCAE3或4级脂肪酶升高，安慰剂组患者为7%。索拉非尼组 1%患者出现CTCAE3或4级淀粉酶升高，安慰剂组患者为3%。451例服用索拉非尼的患者2例发生胰腺炎（CTCAE4级），而安慰剂组451例患者 中为1例发生（CTCAE2级）。 亚洲人安全性数据结果 试验11515是在日本进行的一项非随机、非对照、开放索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究，与欧美关键性的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的 不良事件是相似的，最常见的有：脂肪酶升高，手足综合征，脱发，淀粉酶升高，皮疹/脱屑和腹泻。 试验11559是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心、非随机的III期临床研究，包括中国大陆和台湾，该研究正在进行中。目前在所有的至少接受过1次索拉非尼治疗的29名患者中，21名患者（72.4%）发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足综合征（27.6%），皮疹（20.7%），高 血压（6.9%），腹泻（6.9%），疲劳（6.9%）等。 在所有接受治疗的患者中，4名患者共发生5例严重不良事件（SAE），其中一名台湾患者在服药期间因为外伤而出现脑出血，报告为SAE，其余4例SAE分 别是：手足综合症，发热，胸水和不全肠梗阻，其中除了手足综合症外均经研究者和拜耳公司总部判断与研究药物无关。
[禁忌]:
对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。
[注意事项]:
尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，因此须在有本品使用经验的医生指导下使用。
皮肤毒性：手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足综合征通常多为NCICTC(国际肿瘤通用毒性标准)1到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重且反应持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。严重手足综合征应永久停药。
高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应常规监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。
出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。
华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或凝血时间国际标准化比值(INR)升高。对合用华法林的患者应常规监测凝血时间、INR值并注意临床出血迹象。
伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行专门的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。
心肌缺血和/或心肌梗死：在试验1中，治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%)。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组该实验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。
肝损：没有肝损Child Pugh C级的患者的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。 药物-药物相互作用：建议索拉非尼和通过UGITAI途径代谢的药物(如伊立替康)联用时应予注意。
对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。
[药物相互作用]:
CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂(如利福平、贯叶连翘(或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草)、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松)可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。
CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日1次连续7天，并合用索拉非尼单剂量50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼和CYP3A4抑制剂之间不可能存在药物代谢的相互作用。
CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林代谢的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。
CYP异构体选择性底物：对于这些细胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导物。
和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行联用，包括吉西他滨，奥沙利铂，阿毒素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。索拉非尼和阿毒素联用时可引起肝癌患者体内阿毒素的平均AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，伊立替康活性代谢产物SN-38（通过UGTIA1酶代谢）的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26-42%。与此相关的临床意义尚未知。
[毒理研究]:
毒理研究 致癌性，致突变性，生育力损害
通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。
重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生） 。
幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积的1.2倍） 股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天） 和牙质成分的改变（600mg/m2/天） 。在成年犬未发现类似情况。
以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢） 进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验） 结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量0.34%） 。
未进行索拉非尼的致癌性试验。
未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。
大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产机率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6mg/m2/天、36mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。