洛匹那韦利托那韦片

编者注：为进一步做好新型冠状病毒感染的肺炎病例诊断和医疗救治工作，国家卫健委组织专家对诊疗方案进行修订，形成了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，推荐抗病毒西药为干扰素雾化吸入和洛匹那韦/利托那韦片口服给药。中国科学院上海药物研究所的饶子和/杨海涛团队快速表达了2019-nCoV水解酶（Mpro）并获得了高分辨率晶体结构，在此基础上，联合小组综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选，迅速发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药，也提到该药，建议在2019-nCoV感染肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注。
 

【药品名称】

  通用名称：洛匹那韦利托那韦片

  商品名称：洛匹那韦利托那韦片(克力芝)

  英文名称：Lopinavir and Ritonavir Tablets

  拼音全码：LuoPiNaWeiLiTuoNaWeiPian(KeLiZhi)

【主要成份】 本品为复方制剂，每片含洛匹那韦200mg，利托那韦50mg。

【性 状】 本品为椭圆形红色薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症/功能主治】 本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗成人和 2 岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒 -1(HIV-1)感染。有关洛匹那韦利托那韦的用药经验主要来自于未接受过抗反转录病毒药物治疗的患者。己接受过蛋自酶抑制剂治疗的患者数据非常有限。在洛匹那韦利托那韦治疗失败的情况下对患者进行补救治疗的数据也非常有限。已接受过蛋白酶抑制剂治疗的 HIV-1 感染者是否选择本品治疗主要取决于两个因素，即患者个体的病毒耐药检测结果及其治疗史。

【用法用量】

 成人和青少年

本品的推荐剂量为每次 400/100 mg（2 片），每日两次。可以与食物同服或不与食物同服。对于成年患者管理的考虑，需要按每日一次的方式服药时，本品的给药剂量可以为每次 800/200 mg（4 片），每日一次，可以与食物同服或不与食物同服。每日一次的用药方法应限于仅有极少蛋白酶抑制剂（PI）相关性突变的成年患者中（即，小于 3 种 PI 突变，且与临床试验结果一致，对于人群的详细描述参见【药理毒理】），同时应考虑到与每日两次的推荐标准用药方法相比，每日一次用药对病毒的持续抑制作用较弱（参见【药理毒理】），发生腹泻的风险会增加（参见【不良反应】）。

儿童（2 岁即 2 岁以上）

本品的推荐剂量每次 400/100 mg（2 片），每日两次，可以用于体重大于等于 40 kg 的儿童或体表面积（BSA = √身高（cm） × 重量（kg）/3600）大于 1.4m2的儿童。对于体重小于 40 kg 或者 BSA 在 0.6 和 1.4 m2之间并且可以吞服药片的儿童，用药剂量请参考本品 100/25 mg 的用法用量。每日一次的用药方法未在儿童患者中得到验证。

儿童（2 岁以下）

由于缺乏足够的安全性和有效性数据，故不推荐 2 岁以下的儿童服用本品。\n\n合并治疗：依非韦仑或奈韦拉平\n下列表格包含了儿童在本品与依非韦仑或奈韦拉平联合用药时，基于 BSA 的给药方案。

合并治疗：依非韦仑或奈韦拉平

下列表格包含了儿童在本品与依非韦仑或奈韦拉平联合用药时，基于 BSA 的给药方案。

肝功能不全

在伴有轻质中度肝功能不全的患者中，洛匹那韦的暴露剂量约增加 30% ，但该增加量与临床治疗无明确相关性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的数据，这些患者不应该使用本品。

肾功能不全

因为洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率极低，所以肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。

孕妇及哺乳期妇女

孕妇及哺乳期妇女服用本品，无需调整剂量。由于缺少药代动力学和临床数据，不推荐孕妇采用每日一次的用法。

【不良反应】

a. 安全性概述

纳入 2600 多名患者的 Ⅱ-IHV 期临床试验对本品的安全性进行了评估，其中 700 多名患者使用的是 800/200 mg(4 片）每日一次的治疗剂量。在使用核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)的情况下，在一些研究中，本品与依非韦仑或奈韦拉平联合用药。临床试验期间与本品治疗相关的最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。每日一次服用本品的患者发生腹泻的风险可能较大。腹泻、恶心和呕吐在治疗开始的时候就可能出现，高甘油三酯血症和高胆固醇血症可能会稍后出现。在 Ⅱ-IV 期试验中，有 7% 的受试者因在治疗中出现不良事件而导致提前退出研究。

值得注意的是，接受本品治疗的患者中已有发生胰腺炎的报告，包括那些出现了高甘油三酯血症的患者。此外，在本品治疗过程中出现 PR 间期延长的报告极为罕见(参见【注意事项】中胰腺炎和脂质升高)。

b. 不良反应列表

成人和儿童患者在临床试验中和上市后使用中发生的不良反应：纳入 2 600 多名患者的 II-IV 期临床试验对本品的安全性进行了评估，其中 700 多名患者使用的是 800/200 mg(4 片）每日一次的治疗剂量。在使用核苷类反转录酶抑制剂 (NRTIs) 的情况下，在一些研究中，本品与依非韦仑或奈韦拉平联合用药。以下事件已被确定为不良反应。频率分级中包括了所有已报告的中度至重度事件，无论是否存在因果关系。根据身体系统器官分类列出了不良反应，在每个频率分组中，不良反应发生频率按降序排列：极常见 ≥ 1/10;常见 ≥ 1/100, \u003C1/10;不常见 ≥ 1/1000, \u003C1/100。给出频率为“不明”的事件在上市后监测中被确认。

C. 部分不良反应描述

在接受利托那韦和吸入或鼻内使用丙酸氟替卡松的患者中有发生库欣氏综合征的报告；使用通过 P450 3A 代谢的其它皮质激素(布地奈德)也可能出现这种情况(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。在应用蛋白酶抑制剂，特别是与核苷类反转录酶抑制剂联合用药时会有肌酸磷酸激酶 (CPK) 增高，肌痛、肌炎和横纹肌溶解(罕见)的报告。联合抗反转录病毒药物治疗的 HIV 患者会出现身体脂肪的再分布(脂营养不良)，包括外周和面部皮下脂肪减少、腹内和内脏脂肪增多、乳房肥大和颈背面脂肪积聚（水牛背)。联合抗反转录病毒药物治疗可出现代谢异常，比如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰素索抵抗、高血糖症和高乳酸血症(参见【注意事项】）。在开始联合抗反转录病毒药物治疗 (CART) 时已处于严重免疫缺陷状态的艾滋病患者，可能会出现无症状感染或者残留机会感染所引起的炎症反应。还曾经报告发生过自身免疫系统紊乱(例如格雷夫斯病)；但是报告的发生时间大不相同，可能在开始 CART 后的数月发生(参见【注意事项】）。曾有报告发生骨坏死的病例，特别是存在有公认的风险因素的患者、晚期艾滋病患者或长期接受联合抗反转录病毒药物治疗 (CART) 的患者。其发生频率尚不明（参见【注意事项】）。

d.儿童

本品在 2 岁或 2 岁以上儿童中的安全性特征与在成人中观察到的安全性特征相似(参见以上 b 小节中的表格)。

【禁 忌】 本品禁用于已知对洛匹那韦、利托那韦或任何辅料过敏的患者。本品禁用于重度肝功能不全的患者。本品中含有洛匹那韦和利托那韦，两者都是细胞色素 P450 异构体 CYP3A 的抑制剂。本品不能与那些主要依赖 CYP3A 进行清除且其血药浓度高会引起严重和/或致命不良事件的药物同时服用。这些药物包括：

【注意事项】

合并有并发症的患者 

肝功能不全

本品在有严重肝脏疾病患者中使用的安全性和有效性尚未确定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同时应用抗反转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者发生严重和潜在致命性肝脏不良反应的危险性会增加。如果乙肝或丙肝患者同时合并抗病毒药物治疗，用药时请参阅这些药物的相关产品信息。

原有肝功能损害（包括慢性肝炎）的患者，其在进行抗反转录病毒药物联合治疗的过程中发生肝功能异常的危险性会升高，应根据经验对这类患者用药期间的肝功能状态进行监测。如果有证据表明这类患者的肝脏疾病恶化，应考虑中断或终止治疗。

曾有 HIV-1 单独感染者和接触病毒后进行暴露后预防的个体在开始接受洛匹那韦/利托那韦与其他抗反转录病毒药物联合治疗后 7 天即出现转氨酶水平升高，伴随或不伴随胆红素水平升高的报告。有些病例的肝功能损害严重。在开始洛匹那韦/利托那韦治疗前要进行适当的实验室检测，在治疗期间还应进行密切监测。

肾功能不全

因为洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率极低，因此肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。

血友病

曾有 A 型或 B 型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时发生出血增多的报告，包括自发性皮肤血肿和关节积血。有些患者接受了额外的 VIII 因子治疗。报告病例中一半以上继续或重新使用蛋白酶抑制剂进行治疗。虽然引起出血的作用机理尚未阐明，但蛋白酶抑制剂治疗与出血之间的因果关系己引起了关注。因此，应当意识到在血友病患者中使用蛋白酶抑制剂有增加出血的可能。

脂质升高

应用本品治疗有时可引起总胆固醇和甘油三酯浓度较大幅度升高。在开始用本品治疗前以及治疗过程中应定期检测甘油三酯和胆固醇水平。对于甘油三酯和胆固醇基础水平较高以及有血脂异常病史的患者，用药时应特别谨慎。可以通过适当的临床措施对血脂异常进行处理。膜腺炎

在接受本品治疗的患者中有发生胰腺炎的报告，也有一些患者发生了高甘油三酯血症。绝大多数报告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或与其它可引发胰腺炎的药物进行合并治疗。甘油三酯显著升高是发生胰腺炎的一个危险因素。中晚期艾滋病患者可能会有甘油三酯升高和发生胰腺炎的危险。如果出现临床症状（恶心、呕吐和腹痛）或者实验室检查异常（如血清脂肪酶或淀粉酶升高)，应考虑发生胰腺炎的可能。应对出现这些症状或体征的患者进行评估，如果诊断为胰腺炎，应暂时停止本品的治疗。

高血糖

在接受蛋白酶抑制剂治疗的患者中有新发糖尿病、高血糖症或原有糖尿病加重的病例报告。其中一些高血糖症患者病情严重，甚至还会发生酮症酸中毒。多数患者临床病症复杂，其中部分患者还需要接受药物治疗，而这些药物本身也与糖尿病或者高血糖症的发生有关。脂肪再分布和代谢紊乱

接受联合抗反转录病毒药物治疗的 HIV 患者会出现身体脂肪的再分布(脂代谢障碍)。对于这些不良事件的长期后果目前尚不明确。对作用机制的了解也并不全面。有假设认为，内脏脂肪瘤样变与蛋白酶抑制剂 (PIS)、脂代谢障碍和核苷类反转录酶抑制剂 (NRTIs) 之间存在关联。脂代谢障碍的高危险性主要取决于个体因素如年龄较大、药物相关因素如长期接受抗反转录病毒药物治疗和代谢紊乱等。临床检查过程中应对脂肪的再分布进行评估。应该考虑进行空腹血脂和血糖的测定。可以通过适当的临床措施对血脂异常进行处理。

免疫重建炎性综合征

在开始联合抗反转录病毒药物治疗 (CART) 时已处于严重免疫缺陷状态的艾滋病患者，可能会出现无症状感染或者残留机会感染所引起的炎症反应并导致严重的临床状况或使当前症状加重。通常情况下，这种反应会在开始 CART 后的几周或几个月内出现。相关病例有巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局部性分枝杆菌感染以及肺孢子菌肺炎。对所有的炎症症状均应进行评估并在必要时采取治疗措施。\n\n在免疫重建过程中还曾经报告发生过自身免疫系统紊乱(例如格雷夫斯病)；但是报告的发病时间大不相同，可能在开始 CART 后的数月发生。

骨坏死

虽然骨坏死的病因有多种因素（包括使用皮质类固醇、饮酒、严重的免疫抑制反应、体重指数较高等)，但是在中晚期艾滋病患者和/或长期接受联合抗反转录病毒药物治疗 (CART) 的患者中发生骨坏死的病例尤其多见。应该告知患者，如果出现关节疼痛、关节僵硬或者行动困难时，应去医生处诊治。

PR 间期延长

一些健康成人受试者服用洛匹那韦利托那韦后出现轻度的无症状性 PR 间期延长。如患者存在结构性心脏疾病和原有传导系统异常或者接受可引起 PR 间期延长的药物(如维拉帕米或阿扎那韦)，则在接受洛匹那韦利托那韦后有罕见报道发生 2 度或 3 度房室传导阻滞。本品在这类患者中使用时应当谨慎。

【药物相互作用】本品中含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是细胞色素 P 450 异构体 CYP3A 的体外抑制剂。本品与主要通过 CYP3A 进行代谢的药物联合应用时可能会增加这些药物的血药浓度，并进而导致药物作用时间延长和增加不良反应的发生。在临床用药浓度范围内，本品不会抑制 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6 或 CYP1A2 的活性。

已经证明本品在体内能够诱导其自身代谢，并且可以增加一些药物的生物转化，这些药物通过细胞色素 P 450 酶系（包括 CYP2C9 和 CYP2C19)和与葡萄糖醛酸结合进行代谢。这有可能降低这类合用药物的血药浓度并进而影响到药物的疗效。禁止联合使用已知存在明显相互作用和会引起严重不良事件发生的药物。

除非有持殊说明，否则所有药物相互作用研究均应用的是洛匹那韦利托那韦软胶囊，洛匹那韦软胶囊的暴露量较 200/50 mg 片剂约低 20% 。本品与选定的抗反转录病毒药物和非抗反转录病毒药物以及其它药物之间己知的和理论上的相互作用如下表所示（“ ↑ ”表示增加；“↓”表示降低； “←→”表示无变化；“QD”表示每日一次；“BID”表示每日两次；“TID”表示每日三次)。\n\n除非有特殊说明，否则以下研究所用洛匹那韦利托那韦的剂量为 400/100 mg 每日两次。

【药理作用】 本品为洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂。洛匹那韦是一种 HIV 蛋白酶抑制剂，可以阻断 Gag-Pol 聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对 HIV-1 和 HIV-2 天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制 HIV 蛋白酶使该酶无法处理 Gag-Pol 多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的 HIV 颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制 CYP3A 介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。

抗病毒活性

分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞中检测了洛匹那韦对实验室 HIV 株和临床 HIV 分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同 HIV-1 亚型 B 的实验室病毒株的 50% 有效浓度（EC50）在 10～27 nM (0.006 ～ 0.017 μg/mL, 1 μg/mL = 1.6 μM)之间，对几种临床分离毒株的 50% 有效浓度在 4～11 nM (0.003～0.007 μg/mL)之间（n = 6)。在含 50% 人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的 EC50平均为 65～289 nM (0.04～0.18 μg/mL)，相当于减弱了 7-11 倍。与洛匹那韦联合用药的体外抗病毒药物活性研究显示，洛匹那韦与奈非那韦联合应用会增加拮抗作用，与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、沙奎那韦和替拉那韦联合应用会增加协同作用。洛匹那韦对三种不同 HIV-2 病毒株的 EC50值在 12～180 nM (0.008～113 μg/mL)之间。

耐药性

已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的 HIV-1 分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。

目前尚未确定未接受过抗反转录病毒治疗的患者对本品耐药性的选择作用。在一项 III 期研究中，包括 653 例未接受过抗反转录病毒治疗的患者，在第 24、32、40 和/或 48 周时血浆 HIV 载量大于 400 拷贝/mL 的患者，对其血浆病毒分离株进行分析。37 例经洛匹那韦/利托那韦治疗的可评价患者中，未发现对洛匹那韦/利托那韦产生耐药的证据(0% )。未接受过抗反转录病毒治疗的儿童患者中，洛匹那韦/利托那韦耐药性的选择作用与成年人中的情况似乎是一致的。在洛匹那韦/利托那韦治疗之前接受过其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中，曾有发生对洛匹那韦/利托那韦的耐药。在一项有 227 名未接受过抗反转录病毒治疗和接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者参加的 II 期试验中，用洛匹那韦/利托那韦治疗 12～100 周后其体内病毒 RNA 可定景(>400 拷贝/mL)的 23 名患者中，有 4 名患者的分离株对洛匹那韦的敏感性与相应基线病毒分离株相比显著下降。这些患者中有 3 名以前接受过蛋白酶抑制剂单药 (茚地那韦、奈非那韦或沙奎那韦）治疗，1 名接受过多个蛋白酶抑制剂(茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦）治疗。在接受洛匹那韦/利托那韦治疗前，4 名患者都有四处以上与蛋白酶抑制剂耐药性有关的突变。出现病毒学反弹后，这些患者的分离毒株的突变点均增多，其中一些与蛋白酶抑制剂耐药性有关。但是目前尚无充分的数据对洛匹那韦/利托那韦治疗患者中分离的病毒株中与洛匹那韦有关的突变模式进行鉴定。目前正在对这些突变模式进行研究。

交叉耐药性-临床前研究

在 HIV 蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。有关在洛匹那韦/利托那韦治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒交叉耐药性的资料很有限。研究者对早先使用过单-蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦体外活性测定。对奈非那韦( n = 13 )和沙奎那韦 ( n = 4) 敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于 4 倍。对茚地那韦 (n = 16 ) 和利托那韦 (n = 3 ) 敏感性下降 4 倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了 5.7 和 8.3 倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大，如下所述。临床研究-已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者应用洛匹那韦/利托那韦的抗病毒活性，通过分析接受过洛匹那韦/利托那韦治疗的患者对洛匹那韦/利托那韦的病毒学应答，与基线病毒基因型(三项研究)和基线病毒表型(一项研究)相比较,评价了洛匹那韦体外敏感性降低的临床意义。

洛匹那韦/利托那韦的病毒学反应受基线时蛋白酶中出现的以下三个或更多氨基酸替换的影响：L10F /I/R/V、K20 M/N/R、L24 I、 L33 F、M36 I、 I47 V、G48 V、I54 L/T/V、V82 A/C/F/S/T 和 I84 V。下表给出根据研究 888 和 765 (参见【适应症】和【用法用量】）以及研究 957 (见下表）中基线时上述蛋白酶抑制剂耐药性突变数目确定的 48 周的病毒学应答( HIV RNA \u003C400 拷贝/mL)。对于出现三个或更多上述氨基酸替换的成人患者不推荐 一日一次的用法用量。

【药代动力学】 人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制肝脏CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100mg、每日两次（BID）后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15～20倍。利托那韦的血浆浓度比其按600mg、每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒EC50约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生。 与食物合用后，服用本品200/50mg2片与服用3粒洛匹那韦与利托那韦133/33mg胶囊后的血浆浓度相当，其药代动力学差异少。

【贮 藏】 室温保存。

【包 装】 120片／瓶。

【有 效 期】 36 月

【批准文号】 H20130693

【生产企业】 AbbVie Ltd,