新型口服抗凝药：探索个体化的用药剂量

自1954年华法林获得FDA批准，我们用了60年了解如何实现其最佳抗凝作用。对于新型凝血酶和Xa因子抑制剂，临床医生需要多长时间才能知道如何为所有患者选择最佳剂量呢？

新型直接作用口服抗凝药（DOAC）近些年迅速崛起，包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。目前已经发现其预防卒中的作用不劣于、甚至优于华法林，而出血风险则与华法林相似或更低。新型口服抗凝药有几个共同特点：单一剂量适合所有患者（年龄，肾脏功能调整），无需进行常规实验室监测，快速起效而停止治疗后快速衰减，与食品或药物的相互作用较少。

虽然DOAC单剂量通常就可发挥与华法林同等或更好的抗凝作用，但有证据表明，通过个性化调整剂量可进一步提高安全性。在美国上市的3种DOAC都采用了相同的策略，所有患者采用单一剂量治疗，不需要实验室监测。在某种程度上，这是每个药品厂家在药品研发阶段运用的市场营销策略。然后通过III期临床试验设计、试验执行和新药申请指导开发决策。因此，FDA决定批准的药物和指导剂量往往来自于关键的III期临床试验。

治疗指数窄的药品如果出现剂量不足或超量都会增加疾病加重或死亡的风险，因此药物血浆浓度变异较大不是药物的理想特征。包括DOAC在内的抗凝药均为窄治疗指数。达比加群的III期临床试验——RE-LY试验发现，血药浓度的峰值和谷值的患者间差异分别为400倍和700倍。

患者血药浓度高变异性的一个合理解释是药物的吸收率和生物利用率为3%~6.5%。虽然很难在III期临床试验中找到患者间差异和差异变异性的数据，但达比加群和利伐沙班的结果似乎是相似的。尚未见到关于阿哌沙班血浆浓度变化的报道。

根据来自达比加群制造商勃林格殷格翰的信息，很可能会个性化调整达比加群的剂量，目标血药浓度范围为40~200mg/ml，与固定剂量150mg、每天服用2次同样有效，且更加安全（大出血事件更少）。这些内部分析和沟通在近期已发布。

FDA似乎认可这一观点，在审查依度沙班的新药申请时（2014年10月30日），FDA的医学官员提出，“我们应该开始考虑重视新型或所有抗凝药的获益风险评估。”FDA认为，这些药物如果调整剂量以满足个体化需求，可能会更有效且更安全。

如果剂量调整是有价值的，DOAC的应用剂量是有可能确定的。当患者间药代动力学和药效动力学变异性较大；患者伴有特殊情况，如年龄、体重或器官功能的极端情况；患者一些影响因素改变了，如肾功能快速变化、服用了新的有相互作用的药物；患者具有很多可能影响药物用量的特征等情况出现时，DOAC个体化调整剂量可给患者带来获益。如果不是FDA，制药公司是不会推进药物的个体化剂量调整的。如果不是出现了上市后严重的安全信号，提示DOAC的风险比华法林还要大，FDA可能也没有权力要求采用个体化给药方案。

FDA和欧洲药品管理局对所有DOAC II~III期临床试验的患者个体数据进行了建模和临床试验模拟，例如勃林格殷格翰执行的那些试验。数据库包含预处理组5000至10000例患者，是区分发病率和死亡率的低频、高风险变化所需信息的重要来源。这样的数据不太可能很快被复制。对基于模型的个体患者数据进行数据荟萃分析，可以更精确、定量地理解药物、剂量、患者个体特征和预后（治疗作用，毒性）。利用这些模型，我们可以构建和测试新推荐剂量的临床试验模拟，以便更好判断哪些患者会从个体化剂量中获益。

治疗浓度范围（即药物浓度、凝血试验）和给药方案受某些因素影响（例如肾功能），可能导致患者血药浓度在治疗浓度范围之外。使用现有的每个药物的III期试验数据库，模拟试验可以用来估计与固定给药方案相比药物性能结果的差异。这项工作可能显示出哪些患者将从个性化剂量受益最多。

生物标志物检测（血药浓度或凝集试验）需要监管和商业开发。基于建模与临床试验的经验，FDA已表示愿意调整对达比加群和依度沙班的剂量推荐。另外，如果临床试验不能提供经验，治疗范围和剂量方案仍然可以根据目前文献确定。然而，这些用药方案将需要前瞻性试验，这可能是一个更长和更昂贵的过程。

生物标志物检测是对剂量调整的反馈，需要在初始用药时进行，然后当患者肾功能和体重有较大变化，或增加了相互相作用的药物时进行。然而，相对于华法林，应用DOAC进行治疗的患者在用药初期可较少地接受标志物测试（血药浓度或凝集试验）。勃林格殷格翰的实验室测试方案是充分的，并得到了FDA的提议。

没有DOAC制造商的协作，科研经费将需要来自政府和非营利组织的支持。因为目前已有3~4种DOAC上市，在国家的支持下，目前协调美国、欧盟和日本的研究计划和资金可能是可行的。最终，一种DOAC可能会脱颖而出，成为市场的领导者。然而，进一步的研究可能会创造一个更具竞争性的市场。如果根据患者个体化需求，药物可以达到某种特定的共同标准，药物个体化剂量可能会减少药物间的差异。所有符合条件的患者都需要更大的保证，可以获得新型抗凝药的优化剂量。