ALDH2（Glu504Lys）基因型检测与个体化用药

    乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase，ALDH2）是存在于线粒体内的一种重要的蛋白酶，是ALDH同工酶中的一种，ALDH是一种四联体蛋白，它是一个基因家族，口前人们已经发现19种ALDH基因，在其19种同工酶中，存在于肝脏线粒体内的ALDH2活性最强。ALDH2是乙醇代谢的关键酶，与生物氧化关系密切，可以催化硝酸甘油产生外源性一氧化氮(NO)，防止乙醛对膜的脂质过氧化，减少活性氧代谢产物对细胞的损害。其参与心血管疾病的病理生理过程，成为重要风险因子，成为近年来国内外学者研究的热点。

    人类ALDH2基因位于12号染色体，包含13个外显子，存在高度遗传多态性。现已发现ALDH2基因在12号外显子504位点存在一个点突变, 出现碱基置换: G-A, 该位点在辅酶结合位点的连接结构中发挥重要作用，这个位点突变使ALDH2失去结合辅酶的能力，造成酶活性的丧失，使具有正常催化活性的野生型GG等位基因ALDH2*1变为丧失催化能力的突变型等位基因ALDH2*2，人群中该酶基因型有3种情况，具有正常催化活性野生纯合子型：ALDH2*1/1；活性下降的杂合子型:ALDH2*1/2(约为正常ALDH2活性的6.25%)，催化活性失去的突变纯合子型ALDH2*2/2。ALDH2基因的遗传多态性在不同的地域、民族、人种中其频率不同。研究发现突变型无活性的ALDH2*2等位基因在欧洲和非洲基本缺失，而在中国、日本、韩国等亚洲人群分布相对普遍，约30%-50%的个体都携带有ALDH2（Glu504Lys）突变。

    ALDH2（Glu504Lys）突变基因携带者是许多临床疾病的高危患者[8, 9]，并决定着硝酸甘油的药效，目前受到临床高度重视。舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，一般在用药后5-10 min内症状缓解。硝酸甘油是一种前体药物，需经过体内一系列过程转化为具有生物活性的一氧化氮(NO)而发挥作用。但该药的临床有效性常因人而异，有些患者服用之后并无疗效。研究发现，人体内的ALDH2具有硝酸酯酶活性，是催化硝酸甘油转化为亚硝酸盐，生成有效代谢物一氧化氮的关键，ALDH2酶活性可能与硝酸甘油的疗效密切相关。研究发现，G1u504蛋白对硝酸甘油的催化活性大约是Lys蛋白的10倍，舌下含服硝酸甘油的ALDH22 (G1u504 Lys)基因携带者对硝酸甘油反应较ALDH2*1/*1个体显著降低。因此，如果病人基因中携带有ALDH2(Glu504Lys)突变，乙醛脱氢酶2的硝酸酯酶活性会降低10倍以上，使硝酸甘油无法产生一氧化氮，难以发挥药效。检测ALDH2基因型可为医生合理使用硝酸甘油提供有力参考，确定适合服用硝酸甘油的患者，减少用药无效导致的意外死亡。

             ALDH2基因多态性与硝酸酯酶活性及乙醛脱氢酶活性的关系

    ALDH2基因多态性也与酒精在人体内的分解代谢有关。ALDH2（Glu504Lys）基因突变使乙醛脱氢酶活性也降低10倍以上，使酒精在体内从乙醇→乙醛→乙酸→水、二氧化碳的代谢过程受阻，大量乙醛滞留在体内，给身体造成伤害，除了损伤肝脏导致脂肪肝、肝硬化，甚至肝癌，还与增加食道癌、口咽癌和胃癌、冠心病、心肌梗死等风险相关。ALDH2基因正常的人，能及时将酒精完全分解为水和二氧化碳，适度饮酒有利于健康；而ALDH2基因突变的人，不能快速的完成酒精代谢过程，如果饮酒不当，将会对身体造成严重损害。检测ALDH2基因型，能够指导人们根据自己的基因型正确饮酒，从而减少酒精引起的身体伤害，真正做到健康饮酒。

   目前，开展ALDH2（Glu504Lys）基因检测已经纳入全国多个地区的医保目录，开始成为针对普通大众的医学诊疗服务内容之一，该项目实施可指导硝酸甘油用药和揭示酒精代谢能力，将有助于推动个体化诊疗的发展，也代表着未来临床药学的发展方向，有着重要的临床指导意义和使用价值。

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