CYP2C19基因检测与血小板功能检测

    氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（DAPT）是介入手术患者术后抗血小板治疗的基石，DAPT能显著降低PCI患者不良事件的发生率。随着药物在临床上广泛应用，越来越多的证据表明，不同患者对阿司匹林和氯吡格雷药效反应存在差异性，即使依从性很好，根据指南、医嘱服用药物，仍然发生不良事件，这不仅带来经济负担，还给患者带来生命危险。

    临床实践中，医生和患者都非常迫切想通过检测手段提前获知个体对药物的药效。2011年，美国心脏病学会不稳定心绞痛/非ST抬高心肌梗死指南更新内容：如果检测结果可能改变治疗策略，CYP2C19功能缺失等位基因检测和血小板功能检测被作为Ⅱb类级别被推荐（确立有用性/有效性，可以考虑使用）^[1]。同年，欧洲心脏学会非ST抬高的急性冠脉综合症指南中指出选择性的在部分氯吡格雷使用患者中考虑进行基因多态性检测或血小板功能检测^[2]。

    基因多态性检测和血小板功能检测都已经在临床上广泛应用，但两者如何更好的发挥检测意义，临床存在疑惑。以下将综合相关资料进行介绍。

（一）  检测原理

    基因多态性检测属于遗传因素/内因检测。即使排除手术操作、依从性等外在因素，患者仍然发生不良事件，这是因为药物在体内药效发挥的过程需要经过吸收、分布、代谢、排泄四个环节，而参与这四个环节中药物转运体蛋白、药物代谢酶、药物靶点等都是由基因编码的，起决定作用的是内因——基因。2009年，新英格兰医学杂志报道了哈佛医学院重要研究结论，在影响氯吡格雷药效的6个基因中，CYP2C19基因多态性不仅显著影响氯吡格雷活性产物浓度、血小板聚集率，而且显著影响临床终点事件^[3]。除了基因多态性对于氯吡格雷药效的影响外，还包括临床因素的影响，所以临床上还会考虑病程、合并症等因素。

    血小板功能检测，反映用药后血小板活性，主要指标是血小板聚集率，且可多次检测，通过体外检测来反映体内血小板活性情况，遗传因素差异可通过血小板功能检测来监测和反映。目前具体血小板检测的方法至少有5种，包括光比浊法LTA、血栓弹力图TEG、Plateletworks、Verifynow和血管紧张素磷酸蛋白VASP，但缺乏统一标准^[4]，所以国外指南中只建议进行血小板功能检测，并未明确指出推荐哪种血小板功能检测。

（二）  检测时间点 

    基因多态性检测结果属于一次检测，终身不变。无论用药前、用药后检测，检测结果都一致。对于初次使用P2Y12受体抑制剂的抗血小板药物，建议在用药前检测，用于抗血小板药物种类的选择和治疗方案的调整；对于使用氯吡格雷再次发生不良事件，建议立即进行基因检测，查找导致不良事件发生的原因。FDA更新波立维说明书，增加黑框警告，携带CYP2C19功能缺陷等位基因增加不良心血管事件发生风险^[5]。

    血小板功能检测必须服用抗血小板药物稳定后才能进行检测，如果检测氯吡格雷，建议在用药5-7天时进行检测，检测时不能联用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，否则导致结果不能反映氯吡格雷的真正药效。

（三）  国内专家建议

（1）对于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂（如替格瑞洛等）均为一线用药，在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。临床和病变特点以及血小板功能、基因多态性检测结果提示缺血风险较高者， 建议首选新型P2Y12 抑制剂；而出血风险较高者（如高龄、卒中史、既往出血史、严重贫血或血小板数量和功能降低），建议首选氯吡格雷^[4]。

（2）对血小板功能推荐：有条件的中心推荐应用 VerifyNow 或 VASP 检测评价 P2Y12 抑制剂治疗反应， 无条件的中心仍可采用 LTA 法， 但需注意操作标准化。VerifyNow在国内费用偏高，普及程度低；VASP检测操作复杂、需要流式细胞仪专用设备，普及程度低；TEG检测血小板功能的敏感性和特异性不如其他方法，且检测所需时间较长、价格较昂贵，以往多用于外科手术围术期。

（3）注：在与P2Y12 抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量（超过100mg/d）。

（四）  CYP2C19基因多态性检测的其他意义

    CYP2C19基因多态性检测，不仅可以指导抗血小板药物选择，还可以用于其他药物的个体化用药。CYP2C19基因多态性检测，作为遗传因素检测，在用药各个阶段都可进行检测，指导抗血小板药物选择以及不良事件发生的病因分析，还可指导其他通过CYP2C19代谢药物个体化使用。血小板功能检测，需要在用药稳定后抽血，且在4小时内完成测试。中国专家建议临床和病变特点以及血小板功能、基因多态性检测结果可共同提示缺血风险较高的人群，有条件可都进行检测。

总结

    CYP2C19基因多态性检测与血小板功能检测，作为新型的检测手段，在临床上被广泛地应用，能够帮助医护人员更精准地选择合理的抗血小板药物，同时降低临床事件的发生率。

     由于血小板功能检测一般是在用药稳定后（建议用药5-7天）进行检测，有可能氯吡格雷抵抗（或CYP2C19基因纯合突变）的患者只有在使用氯吡格雷5-7天后，才能被发现药物抵抗而进行其他的治疗，这样可能会耽搁病人宝贵的治疗时间。而CYP2C19基因检测，可以在使用氯吡格雷药物之前进行检测，从而帮助医护人员更及时地选择合适的剂量或合适的药物，能更有效地降低临床事件。

     血小板功能检测可以针对多种抗血小板药物进行检测，并且在使用氯吡格雷的过程中，根据CYP2C19基因型调整药物剂量或者更换药物后，再进行血小板功能检测，也能更有效地帮助医护人员确定药物剂量以及抗血小板治疗的效果。CYP2C19基因多态性检测与血小板功能检测，作为临床上常用的检测手段，各有优势，并且可以相互补充。