文章来源：百奥科技 发布时间：2016-12-28 15:22:42 浏览次数：
我国卒中流行病学趋势
脑卒中是全球发病率和死亡率较高的慢性疾病之一。世界卫生组织（WHO）调查结果显示：中国脑卒中发病率排名世界第一，过去二十年监测结果显示，我国脑卒中年死亡人数逾200万，年增长速率达8.7%。脑卒中已经升为我国居民第一位死因。脑卒中除了高致死率外，还具有高致残率和高复发率的特点，严重威胁国民生命和健康生活质量。
脑卒中是一个综合征并由各种病因造成，如心脏原因、主动脉原因、颈动脉原因、颅内动脉原因和小血管病等。其中，缺血性卒中约占所有卒中的70%～85%，其病因是由血管壁病变、血液成分改变或血流动力学改变导致的突发脑组织局部供血动脉血流灌注减少或完全中断。
在缺血性卒中的防治策略中，长期抗血小板治疗相当重要。美国心脏协会/美国卒中协会卒中预防指南指出，对于缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的一级预防，除控制危险因素外，抗栓治疗对于预防血栓形成和血管栓塞非常重要。
轻型卒中/TIA定义、危害与双抗疗法的引入
轻型卒中，指在急性脑血管病事件中，短暂性的脑缺血发作（TIA）或急性缺血性轻型卒中。轻型卒中具有“非致残性”和“早期不稳定”等特征，经常作为一类“急性非致残性脑血管事件”进行诊疗或开展研究。由于症状轻微，轻型卒中或TIA处于一种易被公众和医生忽视的状态。
有文献报道，缺血性卒中90天的复发风险平均约为4%，TIA患者7天的卒中风险为4-10%，90天为10-20%；轻型卒中90d的卒中复发风险为18%。我国研究提示，超过50%的TIA/轻型卒中患者再发卒中，发生在发病后1周内。鉴于轻型卒中 /TIA 早期高复发风险，尽早启动临床评估与二级预防，对降低早期卒中复发率、降低患者治疗花费以及因病致残率都具有积极的意义。
2014年，美国心脏病协会（AHA）和美国卒中协会（ASA）首次对卒中/TIA急性期抗血小板治疗进行推荐（轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天，Ⅱb,B级），以体现对全程二级预防的重视。在这之前，对轻型卒中 /TIA患者急性期的抗血小板治疗方案，一直都是阿司匹林单药抗血小板治疗。
2015年4月，为规范中国脑血管病二级预防临床实践工作，中华医学会神经病学分会脑血管病学组的专家更新修订了《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南2014》，也将双抗疗法写进了非心源性缺血性脑卒中/TIA抗栓治疗推荐方案中。让中美指南同时做出这一重大改变的原因，是因为一项叫做CHANCE的研究。
2013年6月26日，著名医学期刊新英格兰医学杂志报道了我国天坛医院副院长王拥军教授团队开展的CHANCE研究结果，研究证实氯吡格雷+阿司匹林的短期双抗治疗（21天）+随后氯吡格雷单药治疗方案优于标准治疗（阿司匹林单药），说明对于高危险的轻型卒中（NIHSS≤5）和TIA（ABCD2≥4），更强的抗血小板治疗能够让患者获益更多。
正视人种差异，CYP2C19基因检测应用价值
然而，指南的这一更新也带来的新的问题，其中就包括是否应制定抗血小板药物选择的原则和个体化，以及双抗治疗是否存在很大的种族差异。
首先，EVP分析与健康医生加医学中心的Lawrence Wong研究发现亚裔患者人群中，缺血性卒中多数是由颅内动脉狭窄引起的。其中中国缺血性卒中患者中33％～50％是由颅内动脉狭窄引起，泰国为47％，韩国为56％，新加坡为48％，日本为28％，而白种人（如加拿大、英国、美国、法国以及德国等）则为8％。该研究证实了不同患者人群其缺血性卒中的起因并不相同。
其次，多项临床研究发现，中国患者人群中多发性脑梗死现象更为普遍，而动脉阻塞的作用机制可能会加速多发性脑梗死的发生。而中国国家卒中注册研究目前尚未公布的数据显示，多发性脑梗死患者相比单发性脑梗死患者更能够从强化抗血小板治疗中获益，其氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗的效果明显优于阿司匹林单联抗血小板治疗的效果，患者预后也更为理想。
另外，对缺血性卒中患者基因位点及功能障碍分析发现，58.8％～74.0％的亚裔患者人群有CYP2C19 LOF基因位点，其中中国患者有CYP2C19 LOF基因位点多达58.8％，韩国为62.6％，日本则为74.0％。而在高加索患者人群，如加拿大、英国、美国、法国以及德国等仅有28.3％～35.7％有CYP2C19 LOF基因位点。
为了证实这一遗传因素对抗血小板治疗的影响，王拥军教授所在团队在CHANCE研究的基础上进一步开展药物基因组学的研究，研究显示，使用阿司匹林联合氯吡格雷仅可降低未携带CYP2C19功能缺失等位基因患者的新的卒中发生率。这一成果发表在2016年6月23日的JAMA杂志上。
该研究共纳入73个地区的2933名中国患者，1948名(66.4%)为男性，平均年龄为62.4岁。这些患者参与了2010年1月2日至2012年3月20日进行的CHANCE随机试验。对三个CYP2C19主要等位基因(*2, *3, *17)进行基因分型。将患者随机分为氯吡格雷联合阿司匹林治疗组和仅阿司匹林治疗组。
主要终点为新发脑卒中。次要终点为新复合血管事件的组合(缺血性中风，出血性中风，心肌梗死，或血管性死亡)。出血列为安全的结局。
总体而言，1207名(41.2%)患者为非携带者，1726名(58.8%)患者为功能缺失等位基因(*2, *3)的携带者。随访90天后发现，氯吡格雷联合阿司匹林治疗可降低非携带者的卒中发生率，但是并未降低功能缺失等位基因携带者的卒中发生率。对于次要疗效结局也发现了类似的结果。两组患者之间对于出血的治疗的影响并无差异。
因此，对于轻度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者来说，与仅使用阿司匹林治疗相比，使用阿司匹林联合氯吡格雷仅可降低未携带CYP2C19功能缺失等位基因患者的新的卒中发生率。这些研究发现支持了CYP2C19基因型在双抗治疗方法中的作用。
小结
我国脑卒中的高发率、高死亡率形势严峻，要逆转这一趋势提升我国脑卒中的防控能力，离不开搭建中国人自己的脑卒中医疗大数据平台，引入新兴的生物医学技术、脑网络连接分析技术、生物信息分析技术等，来实现对我国脑卒中患者的精准预警、精准诊断与精准干预。CHANCE研究及其尚未完全结束的亚组研究给我们提供了这样一种思路，通过检测患者关键基因的情况，进而制定更加个体化的治疗方案，对减少氯吡格雷不敏感轻型卒中或TIA患者复发的几率，从而直接减轻众多卒中患者巨大的医疗经济负担具有深远的意义。
参考文献
[1] Clopidogrel with Aspirin inAcute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack.N Engl J Med2013;369:11-19.
[2] Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack.JAMA 2016.