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个体化药学

叶酸、MTHFR基因与抑郁症

文章来源:转载 发布时间:2017-11-30 15:44:34 浏览次数:

 

叶酸缺乏增加抑郁症发生风险

      相关研究最早开始于1962年,Victor Herbert以自己为实验对象[1],观察叶酸停止摄入后的症状。结果出现了失眠、健忘以及易怒等症状,并且随着叶酸缺乏的持续,这些症状也随之加深;4.5个月后,他恢复了叶酸摄入,仅仅2天,以上症状便消失了。

      Herbert之后,人们开始大规模的研究叶酸和抑郁症。2003年,以2682名芬兰中年男性为对象的研究表明[2],叶酸摄入低的人群出现抑郁症症状的风险比高叶酸饮食的人群高出67%;同一年,一个包含近300015-39岁美国人的研究表明[3],抑郁症人群的血清叶酸水平和红细胞叶酸水平远低于正常人。

以上研究表明叶酸缺乏和抑郁症发生之间存在关系,其机制要从一碳循环和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)说起。一碳循环中,叶酸经MTHFR转化为甲基四氢叶酸(MTHF)后,在B12的参与下与同型半胱氨酸(Hcy)会形成SAMSAM是重要的甲基供体并参与了许多生理过程。有研究表明,SAM与大脑内三个关键神经传导递质的形成有关:多巴胺、羟色胺和去甲肾上腺素,如下图:

叶酸缺乏会导致神经递质的缺乏,补充叶酸可直接或间接的增加神经递质的合成,从而缓解、改善相关症状。

引起叶酸缺乏的因素有很多,最直接的因素是B族维生素摄入不足。一些药物如口服避孕药、抗痉挛药、酒精,以及烟草都会引起叶酸缺乏;此外一些肠道疾病会影响叶酸的吸收而导致缺乏,如萎缩性胃炎等;某些身体条件也会导致叶酸缺乏,如怀孕、情绪压力和氧化压力等也会造成叶酸的缺乏。

MTHFR基因多态性是导致叶酸缺乏的另一个常见原因,其中677TT型个体的叶酸利用能力最差。Kelly等人的研究表明[4],在抑郁症人群中,有70%携带677T等位基因,其中14%TT型个体,56%CT型个体;一个包含6000人的研究表明[5],抑郁症与高Hcy95%CI=1.11-3.25)及MTHFR TT基因型(95%CI=1.09-2.62)均有关系。

综上所述,叶酸代谢障碍或叶酸缺乏可通过SAM影响脑神经递质的形成,进而增加抑郁症的风险,MTHFR 677T突变等位基因是抑郁症的风险因素。

叶酸联合抗抑郁药改善预后

口服叶酸制剂是改善叶酸缺乏、克服叶酸代谢障碍的常见方式。研究表明,使用抗抑郁药物的同时服用叶酸可得到更好的预后。

一个来自印度的随机双盲对照试验表明[6],使用6周氟西汀治疗的同时,服用高剂量叶酸(5mg/d)比服用低剂量叶酸(1.5mg/d)的患者预后更好。不同抑郁症量表测得的结果如下:

此外,Fava等人发现[7]189名接受8周氟西汀治疗的患者中,叶酸缺乏患者的药物无效风险是叶酸正常患者的2.2倍。

叶酸水平过低,也会延缓抗抑郁药的药效发挥。Papakostas的研究发现[8],低叶酸水平患者,其响应时间较叶酸水平正常的患者延迟了1.5周。他们的另一项研究还表明[9],低叶酸水平患者的抑郁症复发率更高。

综上所述,除了对抑郁症的发生有影响外,叶酸水平对抑郁症的药物治疗也有诸多影响,包括预后、药物起效时间及复发率等。抗抑郁药联合叶酸使用,能够使患者得到更好的治疗效果。

 

参考文献

[1] Herbert V. Experimental nutritionalfolate deficiency in man. Trans Assoc Am Physicians 1962; 75: 307-320

[2] Tolmunen T, et al. Dietary folate anddepressive symptoms are associated in middle-aged Finnish men. J Nutr 2003;133: 3233-3236

[3] Morris MS, et al. Depression and folatestatus in the US population. Psychother Psychosom 2003; 80-87

[4] Kelly CB, et al. the MTHFR C677T polymorphismis associated with depressive episodes in patients from Northern Ireland. JPsychopharmacol 2004; 18 567-571.

[5] Bjelland I, et al. Folate, vitamin B12,homocysteine, and the MTHFR 677 C-T polymorphism in anxiety and depression: theHordaland Homocysteine Study. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 618-626

[6] R. Venkatasubramanian et al. Arandomized double-blind comparison of fluoxetine augmentation by high and lowdosage folic acid in patients with depressive episodes. Journal of AffectiveDisorders 2013; 644-648

[7] Fava M, et al. Folate, vitamin B12, andhomocysteine in major depressive disorder. Am J Psychiatry 1997; 154: 426-428

[8] Papakostas GI, et al. The relationshipbetween serum folate, vitamin B12, and homocysteine levels in major depressivedisorder and the timing of improvement with fluoxetine. Int JNeuropsychopharmacol 2005; 8: 523-528

[9] Papakostas GI, et al. Serum folate,vitamin B12, and homocysteine levels in major depressive disorder, Part 2:predictors of relapse during the continuation phase of pharmacotherapy. J ClinPsychiatry 2004; 65: 1096-1098