我国学者在细菌致病性机理及其化学干预研究取得新进展

    随着细菌耐药性的日益增强，抑制细菌致病力的新策略逐渐成为当前抗细菌感染研究的前沿方向。与传统抗生素作用机制不同，抗细菌致病力是通过消减病原菌的致病力来控制细菌感染，以期缓解细菌快速产生耐药性、延长抗生素的临床使用寿命、避免抗生素大量使用所导致的副作用。由中国科学院上海药物研究所蓝乐夫、罗成和杨财广等组成的抗菌交叉与合作团队近年来致力于研究金黄色葡萄球菌致病力的调节机理，探索抗细菌致病力的小分子化合物及其作用靶点。

　　课题组在研究中发现金黄色葡萄球菌通过利用转录调节因子CcpE感受自身体内的柠檬酸水平，并进而协调自身的代谢状态以及多种致病相关因子的表达，从而实现对细菌致病力的有效控制。这项研究结果表明柠檬酸是控制金黄色葡萄球菌致病力的重要内源性信号分子，揭示了金黄色葡萄球菌的代谢状态与其致病力密不可分（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014, 111, E4981-E4990）。

　　最近，杨财广、罗成与芝加哥大学Olaf Schneewind等合作，利用药物设计和化学生物学等主要研究手段确证了金黄色葡萄球菌转肽酶SrtA的靶标成药性。该团队基于SrtA的晶体结构，运用药物设计技术虚拟筛选出了30万个化合物的小分子库，获得二取代噻二唑类的苗头骨架化合物。这类小分子不杀菌，也不抑制细菌生长，但是通过阻断SrtA向细胞壁锚定致病因子蛋白质，可以有效抑制金黄色葡萄球菌对小鼠的感染致病能力（图）（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2014, 111, 13517-13522）。

　　以上工作得到国家自然科学基金面上项目、重点项目以及“基于小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划集成项目（20972173，21472207，81230076，91313303）等的支持。