我国学者发现先天性脊柱侧凸“常见变异联合罕见突变”共同致病的复合遗传新机理

    近日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）以Original Article的形式发表了由复旦大学张锋教授与中国医学科学院北京协和医院邱贵兴教授共同牵头，联合首都儿科研究所等多家国内外单位合作完成的研究论文“TBX6基因无效变异联合常见亚效等位基因导致先天性脊柱侧凸（TBX6 Null Variants and a Common Hypomorphic Allele in Congenital Scoliosis）”。

　　先天性脊柱侧凸是由于胚胎期脊柱发育异常导致的三维畸形，患者伴有腰背痛、丧失劳动力甚至残疾，给社会和家庭造成了严重负担。但该病的病因长期不明。该合作研究采用“比较基因组杂交芯片”技术，首次解析了先天性脊柱侧凸患者的全基因组拷贝数变异，发现高达7.5%的散发先天性脊柱侧凸患者在基因组16p11.2区域内有大片段DNA的缺失，进一步的基因测序分析将缺失区域内的TBX6基因确认为致病基因。在机制探寻中，该研究发现TBX6 基因的缺失、无义、移码等不同形式的罕见突变本身还不足以导致先天性脊柱侧凸，通常需要联合一个常见的TBX6亚效等位基因来共同致病。该发现论证了TBX6是迄今最重要的先天性脊柱侧凸致病基因，深入揭示了TBX6基因致病的复合遗传机理。这一研究对疾病遗传学研究中占主导地位的“常见变异致常见疾病”的传统模型进行了理论延伸，揭示了常见变异与罕见突变共同作用导致先天性脊柱侧凸发生的新机理。

　　该研究从临床实际出发，与基础研究密切结合，为先天性脊柱侧凸早期诊断及遗传咨询提供了理论依据，同时也为揭示其它复杂疾病的病因提供了新的思路。该项研究是在国家自然科学基金委优秀青年科学基金（81222014）、重点项目（81130034）及面上项目（31171210）等项目及其他部委多项课题资助支持下完成的。

　　论文链接：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406829