心力衰竭传统治疗药物新评价

心力衰竭是各国医疗界的难题之一。20世纪90年代，建立了“神经内分泌系统，尤其是肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的持续激活和兴奋，导致心肌重构引起心衰”的理论，使心衰治疗模式发生了根本转变，从“旨在改善短期血液动力学状态”转变为“长期修复”的神经内分泌抑制策略，并辅以器械治疗，使心衰治疗取得了很大的进步。

《ACC/AHA心衰治疗指南2013》主要制定者Yancy博士指出：在正确的时间、以正确的方式、对正确的患者采取最佳的治疗，心衰死亡风险就能降低50％。鉴于近年来心衰药物治疗的进步，《AHA/ACC心衰治疗指南2013》制定委员会提出了指南导向性药物治疗（GDMT）的概念，强调心力衰竭的药物治疗在原则上必须遵循治疗指南。尽管近年来出现了几种新型抗心衰药物并取得了很好的效果，但是，传统的心衰治疗药物，利尿剂、洋地黄、β受体阻滞剂剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂等，仍然是心衰治疗的中坚力量，GDMT中充分体现了这些药物的地位和作用。

1、利尿剂

利尿剂是第一个明显改善心衰症状的药物，在心衰治疗中占有毋庸置疑的基础地位。所有心力衰竭患者如有液体潴留的证据或曾有过液体潴留，均应该给予利尿剂，增加尿钠排泄、减少体液潴留。但是，不能将其作为单一心衰治疗药物，利尿剂应该与ACEI和（或）β受体阻滞剂联合应用。尽管利尿剂对心衰死亡率、致残率和再住院率的影响少有研究，《ACC/AHA心衰诊断和治疗指南2013》、《2012 ESC心衰治疗指南》、《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》均明确指出，对容量负荷过重、有体液潴留证据的C期、NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级的低EF值心衰（HFREP）患者，必须加用袢利尿剂，利尿剂是惟一能充分控制和有效消除体液潴留的药物（Ⅰ，C）。

利尿剂的应用剂量必须适当，做到既要减少体液潴留，又要避免大剂量利尿剂引起低血容量性低血压和肾功能不全。患者应该从小剂量开始，逐渐增加，以每天体重减轻0.5～1.0 kg为宜。尽管体液潴留消失，相当一部分心衰患者仍需要长期服用小剂量利尿剂，预防再次发生体液潴留，并根据情况动态调节利尿剂用量。利尿剂抵抗多发生在非限盐饮食、服用非甾体类抗炎药、肾功能损害等情况。服用利尿剂应该监测血清离子和肾功能。

2、醛固酮受体拮抗剂

醛固酮对心肌重构，特别是心肌细胞外基质促进纤维增生的不良影响，独立和叠加于血管紧张素Ⅱ的作用。衰竭心脏心室醛固酮生成及活化增加，与心衰严重程度成正比。长期应用ACEI或ARB时，作用于RAAS，起初体内醛固酮降低，随后即出现“醛固酮逃逸现象”。因此，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用。

1999年，RALES试验提示，螺内酯可以降低心衰患者再住院率、提高生活质量和EF值。后来的EMHASIS-HF、EPHESU两项大样本试验证明，依普利酮组主要复合终点或次要终点及整体或各亚组分析结果均为阳性，自此，醛固酮受体拮抗剂治疗心衰效果确定，证据水平升至A级。此类药物还可能与β受体阻滞剂一样，降低心衰患者心脏性猝死率。从此，醛固酮受体拮抗剂在HF治疗领域的地位已几乎与ACEI或ARB相同，2012 ESC将醛固酮受体拮抗剂的应用范围从心衰NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级扩大到Ⅱ～Ⅳ级（Ⅰ，A）。《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》中，醛固酮受体拮抗剂应用的适应证为：LVEF≤35％、NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级患者；已使用ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂治疗，仍持续有症状的患者（Ⅰ，A）；AMI后、LVEF≤40％，有心衰症状或既往有糖尿病史者（Ⅰ，A）。《ACC/AHA心衰治疗2013》更加主张“尽早”和“广泛”应用，“尽早”是治疗伊始，“黄金搭档”外增加醛固酮受体拮抗剂，构成GDMT的“金三角”；“广泛”是指只要没有禁忌证，所有NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级患者均可以和应该加用。

3、洋地黄

洋地黄是第一个治疗心衰的药物，在多种药物进行神经体液阻断治疗心衰的今天，地位有所下降，但并未被完全抛弃。洋地黄可以改善心衰症状，但也存在明显问题：一是正性肌力作用弱，效果有限；二是过去采用的负荷量法，增加了严重不良反应，尤其是室性心律失常和死亡的危险，这种状况直至晚近改用维持量法才得以显著改观。

DIG试验为阴性结果，随着神经激素阻断理论的应用，洋地黄在心衰治疗中逐渐失宠，不再被视为一线用药，并从作为治疗HFREF的首选用药推荐中降级。2001年后，洋地黄治疗心衰的随机对照试验（RCT）试验终止。2005年ACC/AHA心衰治疗指南将洋地黄使用定位为Ⅱa类推荐，并沿用至今。GDMT指出，除有禁忌证外，地高辛可以用在HFREF的心衰患者（Ⅱa，B）。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中明确，地高辛适用于慢性HFREF已经应用利尿剂、ACEI（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂、LVEF≤45％，仍持续有症状的患者，伴有快速房颤患者尤为适合（Ⅱa，B）。已经应用地高辛者不宜轻易停用。心功能NYHA分级Ⅰ级患者不宜应用地高辛。

晚近Mihai Gheorghiade在“欧洲心衰代表大会2012”发表一项针对DIG试验亚组分析的报告，将心衰高危组定义为：NYHA分级Ⅲ级或Ⅳ级，EF＜25％，心胸比值＞55％，结果显示地高辛可以降低高危收缩性心衰患者死亡率。另外当研究者将心衰特异事件（如心血管相关再住院率、心血管相关死亡率和一些复合终点事件）计入结果时，三组高危人群的风险出现了显著下降，应用洋地黄两年内心衰相关死亡率和再入院率显著降低，两年内全因死亡率和再住院率也降低。这都证明了洋地黄在高危心衰患者中的应用价值。

地高辛除具有正性肌力作用外，降低心率作用也十分明显。最近一项研究将SHIFT试验（依伐布雷定）结果和DIG试验（地高辛）结果进行比较后发现，二者都能够达到减慢心率的作用。在这两项试验中，将合并心血管死亡的复合病死率和心力衰竭住院治疗定为试验主要终点，洋地黄降低了15％，依伐布雷定降低了18％。这提示地高辛在心衰治疗中仍有一席之地，但不是作为一个正性肌力药物，而是在低剂量给药时作为一个神经内分泌调节药物发挥作用。

4、ACEI和ARB

ACEI是第一类被证实能够降低心衰死亡率的第一类药物，也是循证医学证据最多的药物，是心衰药物治疗的基石。ARB在心衰治疗中也有其独特的重要作用。除非有禁忌证或不能耐受，所有HFREF必须且终身使用ACEI（Ⅰ类，A级）。阶段A为心衰高发危险人群，应考虑应用ACEI预防心衰（Ⅱa类，A级）。

ACEI在心衰领域拥有大量的临床研究。在著名的CONSENSUS 17研究中，纳入了253例重度心衰患者（NYHA Ⅳ级），依那普利较安慰剂组6个月病死率降低40％，1年病死率降低31％，而且使因心衰进展所致死亡率下降50％。这项研究因其在极早期就显示出ACEI的生存益处而提前终止。SOLVD试验平均随访了3.5年，在心衰NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级患者，依那普利较安慰剂组降低病死率危险16％，而且重症患者获益更大。另外三项大型研究（SAVE、AIRE、TRACE）随机将6000例急性心梗3～16 d后伴有左室功能不全或心衰患者分为ACEI治疗组和安慰剂组，ACEI组可以降低高危心梗患者25％的病死率。

最新的ACC/AHA、ESC、中国心衰诊断和治疗指南中，强烈推荐ACEI的治疗，与β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂组成“黄金三角”。与ACEI有相似之处的ARB近年来在心衰治疗中也起到了重要作用。在几项重要的研究（ELITE、Val-HeFT、CHARM、VALIANT等）中，ARB显著降低了病死率、再住院率，改善症状及生活质量。但是针对ARB在心衰中的研究数量较少，其循证医学的证据没有ACEI充分，就目前的研究，ARB未能显示优于ACEI的疗效。因其干咳的副反应发生率极低，在最新心衰治疗指南中将其推荐为NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级、因咳嗽不能耐受ACEI的心衰患者，联合β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂应用。

5、β受体阻滞剂

β受体阻滞剂是第一个呈现“反传统”效果的药物，曾因对心肌的抑制作用而被列为心衰的禁忌药，直至心衰发生机制明确、治疗模式发生转变以后，β受体阻滞剂才逐渐转为治疗心衰的药物。近20项大型临床研究证实，该药长期应用可发挥“生物学治疗效应”，使心肌β受体得以休养生息和功能恢复，降低病死率和改善预后。同时，它还是心衰和各种抗心律失常药物中惟一能降低心源性猝死的药物。无论是以前的心衰药物治疗的“黄金搭档”还是GDMT中的“金三角”，β受体阻滞剂都是不可或缺的成员之一。

治疗心衰时，如果没有禁忌证，应尽早应用β受体阻滞剂，越早应用，获益越大，越能够延迟终末期心衰的到来。应用时，应尽可能达到最大目标剂量或最大耐受剂量（琥珀酸美托洛尔缓释片200 mg/d，酒石酸美托洛尔50 mg，每日3次，比索洛尔10 mg/d，卡维地洛25 mg，每日2次），如果不能达到最大剂量，则应用至最大耐受量。最大耐受量根据患者的血压、心率（静息心率不低于55次/min）及全身情况来决定。应用早期如出现某些不严重的不良反应一般不需要停药，可延迟加量，直至不良反应消失。起始治疗时如果引起体液潴留，应加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再继续加量。

不同的β受体阻滞剂治疗心衰的效果存在差异。3个经典的试验（CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF、COPER-NICUS）分别应用选择性β1受体阻滞剂比索洛尔、琥珀酸美托洛尔和非选择性β1、β2受体阻滞剂卡维地洛，病死率相对危险分别下降34％、34％、35％，同时降低心衰再住院率28％～36％。心衰治疗指南仅推荐这3种β受体阻滞剂。

总之，近几十年来，随着治疗模式的改变，心衰治疗已经取得了极大的进步。目前，药物治疗仍然是心衰治疗的主要手段，在这些药物中，利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄、ACEI（ARB）、β受体阻滞剂，仍将是心衰治疗的“主角”和“明星”。现有指南明确了用药时机和用药顺序，必将使心衰的病死率和再住院率进一步下降，改善心衰患者生存质量和延长生存时间，大幅减少总体医疗开支。