重视与规范DILI防治――异甘草酸镁新适应证正式获批

作为药物安全性的重要组成部分，药物性肝损伤（DILI）已成为导致药物审批失败、增加警示及撤市的重要原因。来自美国LiverTox网站（www.livertox.nih.gov）和中国HepaTox网站（www.hepatox.org）的数据显示，目前已知引起肝损伤的药物涉及各类处方药物、非处方药物、中草药和膳食补充剂。据世界卫生组织统计，DILI已成为全球肝病死亡原因第五位，在美国，DILI已成为导致急性肝衰竭（ALF）的首要病因。尽管缺乏确切的流行病学数据，但考虑我国用药人口基数庞大、临床不规范用药现象普遍、医生和公众对药物安全性问题，尤其DILI的认知有限，因此，中国DILI防治的形势并不乐观。

DILI研究现状

药物种类的复杂性、可能导致肝损伤的不同类型和人群的异质性，决定了针对DILI的临床和转化研究具有极大的挑战性。纵观国际，应用包括各种组学技术、生物信息学等方法，探寻涉及DILI发病机制、诊断、预测高风险人群的生物标志物成为目前全球研究的热点方向。尽管取得了一定的进展，但这些研究成果离真正转化为临床诊治手段尚有待时日，而国际上针对DILI患者干预性研究的策略、方法，至今尚停滞不前，几乎一片空白。

规范DILI诊断和防治

随着基础和临床研究的数据积累，近年来，各国学者对于DILI的诊治也逐渐达成一致意见。美国胃肠病学会（ACG）于2014年7月发布了全球首个DILI临床实践指南（ACG指南），这对规范和管理DILI诊疗具有重要意义。中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组联合国家“十二五”科技重大专项课题组正在起草中国第一部DILI临床实践指南，预计将在今年正式发布。基于病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等，合理进行排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略。从治疗角度而言，停用引起肝损伤的可疑药物是防治DILI的关键。在药物治疗中，ACG指南仅对DILI引起成人ALF的患者推荐使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗，反观国内，保肝降酶药种类繁多，但多数未在DILI领域建立起真正的循证医学证据。

异甘草酸镁治疗急性DILI的循证医学证据

异甘草酸镁由天然甘草中提取的甘草酸经碱催化异构化后成盐精制而成，具有强效抗炎、保护肝细胞膜、解毒、抗生物氧化及改善肝功能的多重作用。在针对急性DILI适应证的开发中，历经数年规范的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，已建立了高质量的循证医学证据，异甘草酸镁于2014年9月22日获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准增加急性DILI的适应证。

异甘草酸镁针对急性DILI的Ⅲ期注册临床研究显示，其治疗急性DILI的总有效率为76.22%，显著优于阳性对照药物硫普罗宁的48.7%（P<0.0001）；异甘草酸镁组血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）的降低水平和ALT复常率也显著优于硫普罗宁组（P<0.0001）；且全身性药物不良反应更低。近期开展的另一项异甘草酸镁治疗抗肿瘤化疗药物所致DILI的临床研究中，也重复了注册临床研究的结果。

异甘草酸镁成功开发急性DILI适应证的意义

异甘草酸镁是近年来全球首个获批急性DILI适应证的药物，其针对急性DILI适应证的成功开发，不仅对DILI领域干预性研究策略、方法的建立，做了开创性的探索，对推动DILI领域的研究向更深层次推进具有重要意义，更为重要的是，其成功开发为DILI的临床治疗提供了强有力、高质量循证医学证据支持的有效治疗措施，对促进肝损伤的恢复、改善DILI患者预后、为原发疾病的治疗保驾护航具有重要价值，未来可以使更多的DILI患者直接获益。

（作者 上海交通大学医学院附属仁济医院 茅益民）