专家视角：2014年胃癌内科治疗进展盘点

作者：解放军总医院肿瘤内科  张婷婷  白莉

围手术期治疗

术后辅助治疗  

术后辅助放化疗的目的主要是杀死残存的癌细胞，减少复发及转移。最早的INT0116 研究是针对胃癌术后辅助放化疗的一项重要研究，它奠定了胃癌术后辅助放化疗可延长无病生存率和总生存率，并确立了具有复发高风险性的局部晚期胃癌和食管胃接合部的胃癌术后化放疗的标准治疗地位。但是该试验超过90%的患者接受的是D0或D1根治术，放化疗有助于弥补手术清扫淋巴结范围的不足。对已经接受D2根治术后患者是否进一步改善远期生存率是值得商榷的。2014年韩国人在ASCO会议上报道了一项针对D2切除术后胃癌患者的Ⅲ期随机临床试验ARTIST的最终报告对这一疑问做出了很好的回答。该研究目的在于观察胃癌D2术后辅助卡培他滨联合顺铂(XP)化疗方案的基础上增加放疗是否会进一步改善患者DFS。结果显示，XP/XRT/XP组接受2个周期XP化疗序贯45G放疗后再继续2个周期XP化疗对比XP 仅6周期化疗组，前者没有进一步延长DFS。然而，该项研究有一个提示，对于Lauren分型肠型和LN＋的患者加入放疗明显延长DFS，在弥漫型者无获益。

关于胃癌D2手术后辅助化疗方案已有2项大样本的研究，但这远远不能满足个体化的选择需要。如单药还是含铂双药化疗各适合哪些人群，对于不同病期化疗持续的最佳时间，是否根据病理分型选择不同的化疗药物等一系列问题。比较这两项研究，单药S-1辅助化疗显著提高了3年OS。但是主要获益人群为ⅢA期以前患者，对分期晚的患者无明显生存获益。CLASSIC研究显著提高了3年DFS。与ACTS-GC研究不同，XELOX方案在包括ⅢB的各项胃癌患者中均显示了生存获益，明显降低了远处转移率。这两项研究均为D2手术后的患者，与欧美D0/D1手术后的辅助治疗不同，后者多采用围手术期6周期ECF方案或放化夹心治疗。在我国，并非所有患者都接受了D2根治术，对未达到D2根治患者如果毒副作用能耐受是否参考NCCN和ESMO指南进行辅助化疗是可以考虑的。

术前新辅助治疗  

近年来国内外相继报道了大量关于局部进展期胃癌新辅助治疗的临床研究化疗与放疗联合或与靶向药物联合，在提高局部进展期胃癌R0手术切除率，延长无复发生存和总生存方面有了一些探索。对于不可切除的转移性进展期胃癌(Ⅳ期)，通过术前新辅助治疗在良好的控制肿瘤进展、降低分期的患者中进行手术切除，有少数患者甚至达到长期无瘤生存的效果。对于HER-2阳性的胃癌，应用Herceptin联合化疗pCR率达到20%左右，不失为有效转化的药物之一。但目前的临床研究多以小样本单中心为主，缺乏大样本的试验，结果差异较大，包括病人选择、新辅助化疗方案、治疗周期数、观察时间以及术后的继续治疗等各方面标准目前尚无一致的结论。由于胃癌的特点，套用结直肠癌转化治疗的理念显然是不可取的。对于年轻体质状态好、脏器功能正常、前期治疗效果好包括HER-2阳性的患者、肿瘤恶性程度和进展速度相对较缓者可首先作为转化成功的病例考虑手术。在这一方面，不可忽视的工作是认真全面的评估特别是初治前以及手术前的评估、手术时机选择以及术后的个体化继续治疗和随访等。

晚期姑息治疗

关于化疗  

尽管晚期姑息化疗无论两药还是三药联合改善生存的效果很难突破，但全身化疗仍然是晚期胃癌的主要治疗手段。与最佳支持治疗相比，化疗可以延长患者中位生存期并提高生活质量。东西方国家对于晚期胃癌化疗方案的选择有一定差异。西方国家由于患者的体质、手术方式、发病部位和病理特点以及药物代谢的种属差异等多方面因素，对强烈三药联合的推荐力度高于亚洲国家。欧美和亚洲治疗模式和思维的差异不仅来自于对疾病性质本身和患者两方面的考虑，同时也体现文化上的认知区别。日本较为保守的一线治疗会让患者保持较好的耐受力进入后面多线的治疗，而西方患者较少接受超过二线以后的治疗。

不同分型的化疗推荐  

胃癌是一种高度异质性的肿瘤，关于根据基因和蛋白水平特异性改变和病理形态特点等做过较多临床和分子水平的分层分析。迄今为止，最具临床应用意义的是Lauren分型。肠型和弥漫型胃癌这两种病理类型的区分带来的不仅是对预后的判断还给予了一些治疗的提示。西方人群弥漫性胃癌的发生率相对较高，而东方人是肠型胃癌较高。弥漫型较肠型5年死亡风险显著增加29%。与此同时，研究发现肠型和弥漫型胃癌对不同的化疗药物敏感性可能不同。弥漫型胃癌接受紫杉醇、顺铂和伊立替康化疗较有优势，而肠型胃癌，对多种化疗药物有效率相对较高。这些研究结果多是分层分析或回顾性的结果，样本量有限，有待临床实践进一步证实。

化疗在二三线的应用探索 

近年关于晚期胃癌患者经过一线治疗后，是否二线获益以及方案的选择也多有报道。目前在二线治疗具有活性的药物不外乎铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类、伊立替康等。但是在临床现状中二线治疗模式仍然不规范。通常对于PF(顺铂联合氟尿嘧啶)方案失败后二线治疗中通常使用含伊立替康或紫杉类药物的方案。AIO试验是一个评估晚期胃癌二线治疗的Ⅲ期临床研究，由于收益较差而过早结束。M. Uccello等在2014年ESMO会议上发表了进展期胃癌二、三线化疗的临床现状分析。该研究分析了2004－2013年223例病理证实的转移性胃癌及胃食管结合部腺癌患者，其中105例PD后接受二线治疗， 二线治疗PD后37例患者接受三线化疗 。结果显示mPFS1长的患者二线化疗使用含铂方案或者是FOLFIRI可能有更好获益 ，但是二线治疗进展后很少患者能从进一步的治疗中获益。与此同时日本一项Ⅱ期随机临床研究，拟检验S-1或SP方案治疗出现耐药后改为伊立替康或紫杉醇或各自联合S-1的有效性和安全性。结果提示继续保留S-1并没有在晚期胃癌患者的二线治疗中获益，这与结直肠癌一线、二线反复应用FU类药物的治疗方案不同，但这也不是最后的结论。

关于靶向联合-曲妥珠单抗  

鉴于曲妥珠单抗在HER-2阳性晚期胃癌患者中的有效性，研究者开始尝试将曲妥珠单抗用于进展期胃癌的围手术期治疗。ASCO 2014年报道HER-FLOT研究，曲妥珠单抗联合FLOT(多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸钙和 5-FU)围手术期治疗HER2+局部进展胃食管腺癌的AIO胃癌研究组Ⅱ期试验。共纳入58例患者分别在手术前和后给予4周期曲妥珠单抗联合FLOT化疗。结果是耐受性良好，在52例评价标本中的pCR率为23%。对HER-2阳性的判断除标本固定和染色等技术层次问题，瘤内异质性可能是导致HER2阳性判读出现误差的原因。还有一个问题是，原发肿瘤与同时性/异时性转移的HER2状态可能存在不一致性，这就可能造成对HER2结果的评估不够准确。近期一项前瞻性试验-GASTHER-1研究发现通过重新评估复发/转移灶的HER2状态，原发肿瘤HER2阴性的患者中有5.7%转变为HER2阳性。因此研究者认为初次评估胃癌原发灶为阴性，也需要考虑对复发/转移灶进行HER2状态再评估。

关于靶向联合-拉帕替尼  

拉帕替尼是一种抑制EGFR和HER-2双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以透过血脑屏障，已经获批使用于曲妥珠单抗耐药的HER-2过表达的乳腺癌患者。LOGIC研究是一项随机对照双盲的Ⅲ期临床研究，评价拉帕替尼联合CapeOx方案一线治疗HER-2阳性的晚期胃、食管或胃食管结合部腺癌的疗效。研究结果未能达到主要研究终点即联合治疗组的OS并未显著延长，但是在CapeOx方案基础上增加拉帕替尼后改善了次要终点包括PFS、ORR等。亚组分析显示对于年龄小于60岁和亚洲的患者联合治疗还是能够带来生存获益。通过EXPAND、REAL3两项大型临床研究结果我们不难发现EGFR抑制剂在胃癌治疗中是失败的，提示我们EGFR在晚期胃癌中并不是主要的驱动基因。再结合LOGIC研究结果，我们可以推测拉帕替尼的HER-2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER-2单靶点抑制带来更大的优势。但是LOGIC试验亚组分析结果显示东方人群还是能够获益，这也提示我们在中国开展Ⅲ期临床研究的必要性。

总结

我国关于胃癌Ⅲ期临床试验数据很少,更多的是参考和引入国际临床研究和各种指南指导临床实践。胃癌内科治疗正逐渐走向更加规范化、个体化、多学科综合治疗的道路。虽然东西方国家在治疗理念、策略上不同，缺乏统一的标准。但正是由于这种差异的存在，使得我们在分子水平上的孜孜不倦的探索使个体化不断深入。多学科合作和靶向药物的不断涌现将为胃癌患者提供更多的改善生活质量和生存获益机会。