药品生产质量管理规范(1998年修订)附录(SDA，1999.8.1.起施行)

SDA,1999.6.19.发布，自1999年8月1日起施行

药品生产质量管理规范(1998年修订)附录

一、总    则

    1.本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
　　2.药品生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别：

洁净室(区)空气洁净度级别表

    3.洁净室(区)的管理需符合下列要求：
　　(1)洁净室(区)内人员数量应严格控制。其工作人员(包括维修、辅助人员)应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室(区)的临时外来人员应进行指导和监督。
　　(2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。
　　(3)100级洁净室(区)内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。
　　(4)10，000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
　　(5)100，000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。
　　(6)洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
　　(7)洁净室(区)内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。
　　(8)洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。
　　(9)洁净室(区)的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
　　(10)空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
　　4.药品生产过程的验证内容必须包括：
　　(1)空气净化系统
　　(2)工艺用水系统
　　(3)生产工艺及其变更
　　(4)设备清洗
　　(5)主要原辅材料变更
　　无菌药品生产过程的验证内容还应增加：
　　(1)灭菌设备
　　(2)药液滤过及灌封(分装)系统
　　5.水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准
　　6.印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。
　　7.药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。
　　8.药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。

二、无 菌 药 品

    无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。
　　1.无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：
　　(1)最终灭菌药品：
　　100级或10，000级监督下的局部100级：大容量注射剂(≥50毫升)的灌封；10，000级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。
　　100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
　　(2)非最终灭菌药品：
　　100级或10，000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；
　　直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
　　10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。
　　100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。
　　(3)其他无菌药品：
　　10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。
　　2.灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。
　　3.与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连(焊)接处。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。
　　4.直接接触药品的包装材料不得回收使用。
　　5.批的划分原则：
　　(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。
　　(2)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。
　　(3)冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。
　　6.直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。
　　7.应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。
　　8.直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。
　　9.药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。
　　10.物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。
　　11.成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。
　　12.原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。

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三、非无菌药品

    非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。
　　1.非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求：
　　(1)100，000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。
　　(2)300，000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。
　　(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。
　　2.产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。
　　3.空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。
　　4.生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。
　　5.生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。
　　6.干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。
　　7.软膏剂、眼膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。
　　8.批的划分原则：
　　(1)固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。
　　(2)液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
　　9.生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人专柜保管。
　　10.药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。
　　11.生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。
　　12.液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。
　　13.软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。
　　14.配料工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。

四、原 料 药

    1.从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。
　　2.易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。
　　3.原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：
　　(1)法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10，000级背景下局部100级。
　　(2)其他原料药的生产暴露环境不低于300，000级。
　　4.中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。
　　5.原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。
　　6.难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。
　　7.企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。
　　8.物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。
　　9.批的划分原则：
　　(1)连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。
　　(2)间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。
　　10.原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。
　　11.不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。
　　12.更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。
　　13.难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。
　　14.物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。
　　15.无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。
　　16.应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。
　　17.对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。
　　18.原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。

五、生 物 制 品

    1．从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。
　　2．生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识(细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等)，并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。
　　3.生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：
　　(1)100级：灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；
　　(2)10，000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；
　　体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原抗体分装；
　　(3)100，000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗等；
　　口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作)；
　　酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂(PCR)、纸片法试剂等体外免疫试剂；
　　深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。
　　4.各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。
　　5.生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。
　　6.卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，其生产设备要专用。

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    7.芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。
　　8.如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。
　　9.生物制品的生产应注意厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。
　　10.聚合酶链反应试剂(PCR)的生产和检定必须在各自独立的建筑物进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。
　　11.生产人免疫缺陷病毒(HIV)等检测试剂，在使用阳性样品时，必须有符合相应规定的防护措施和设施。
　　12.生产用种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的人员进入。
　　13.以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，并与其它生物制品的生产严格分开。
　　14.使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。
　　15.各种灭活疫苗(包括重组DNA产品)、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。
　　16.操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压。
　　17.有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。
　　18.使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。
　　19.用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。
　　20.用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。动物饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。
　　21.生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。
　　22.管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器(如发酵罐)应用蒸汽灭菌。
　　23.生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。
　　24.生物制品生产用的主要原辅料(包括血液制品的原料血浆)必须符合质量标准，并由质量保证部门检验合格签证发放。
　　25.生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。
　　26.动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。用于疫苗生产的动物应是清洁级以上的动物。
　　27.需建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。
　　28.生产用细胞需建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统，细胞库系统应包括：细胞原始来源(核型分析，致瘤性)、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。
　　29.生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。
　　30.患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对制品质量产生潜在的不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或进行质量检验。
　　31.生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择使用一种以上的消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。
　　32.在含有霍乱、鼠疫菌、HIV、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。
　　33.在生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不应进入生产控制区，必须进入时，要穿着无菌防护服。
　　34.从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。
　　35.生物制品应严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的工艺方法生产。
　　36.对生物制品原材料、原液、半成品及成品应严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。
　　37.生物制品生产应按照《中国生物制品规程》中的“生物制品的分批规程”分批和编写批号。
　　38.生物制品国家标准品应由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业可根据国家标准品制备其工作品标准。
　　39.生物制品生产企业质量保证部门应独立于生产管理部门，直属企业负责人领导。必须能够承担物料、设备、质量检验、销售及不良反应的监督与管理。生产质量管理及质量检验结果均符合要求的制品方可出厂。

六、放射性药品

    1.负责生产和质量管理的企业负责人、生产和质量管理的部门负责人应具有核医学、核药学专业知识及放射性药品生产和质量管理经验。
　　2.从事质量检验的人员应经放射性药品检验技术培训，并取得岗位操作证书。
　　3.从事生产操作的人员应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。
　　4.生产企业应设辐射防护管理机构，其主要职责为：
　　(1)组织辐射防护法规的实施，开展辐射防护知识的宣传、教育和法规培训；
　　(2)负责对辐射防护工作的监督检查；
　　(3)及时向有关部门报告放射性事故，并协助调查处理。
　　5.厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定，并获得放射性同位素工作许可证。
　　6.放射性药品生产环境的空气洁净度级别要求同无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定；放射免疫分析药盒各组分的制备应在300，000级条件下进行。
　　7.操作放射核素工作场所的地面、工作台应使用便于去污的材料；操作放射性碘及其它挥发性放射性核素应在通风橱内进行，通风橱的技术指标应符合国家有关规定。
　　8.含不同核素的放射性药品生产区必须严格分开。放射性工作区应与非放射性工作区有效隔离。应在污染源周围划出防护监测区并定期监测。
　　9.生产区出入口应设置去污洗涤、更衣设施，出口处应设置放射性剂量检测设备。

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    10.贮存放射性物质的场所应安全、可靠、便利，有明显的放射性标志，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护设施，并符合辐射防护的要求。
　　11.重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污处理场所。
　　12.必须具备与放射性药品生产和质量控制相适应的其它设施。
　　13.放射性核素、标准放射源应专库或专柜存放，专人保管，专册登记。
　　14.标签应按放射性药品的特殊规定印制。
　　15.放射性药品的外包装材料应符合国家有关辐射防护的规定。
　　16.从事放射性药品生产人员的体表、衣物及工作场所的设备、墙壁、地面的表面污染程序，应符合国家有关规定。
　　17.从事放射性药品生产人员，应根据不同工种需要，配备工作服、工作帽、手套和口罩。甲、乙级工作场所还应配备工作鞋、袜、附加工作服等防护用品。生产人员在可能受到放射性气体、蒸汽污染的工作场所工作时，应供给高效能的口罩；在严重污染的条件下，应根据需要供给呼吸面罩、隔绝式呼吸器、气衣等装备。
　　18.从事放射性药品生产人员的工作服清洗前应进行放射性污染检测，已被污染的工作服应作特殊处理或按放射性废物处理。
　　19.被放射性污染的场所应在防护人员监督下进行专业清理，检测合格后方可继续使用。
　　20.放射性工作区应设置盛放放射性废物的容器，放射性废物应按国家有关规定处理。
　　21.放射性废液、废气排放前应采取相应净化处理措施，排放标准应符合国家有关规定。
　　22.应按总则规定进行验证工作，并增加辐射防护效果、通风橱技术指标、废气、废液排放等验证工作。
　　23.必须建立批记录，内容包括：批生产记录、批包装记录、批检验记录等。
　　24.必须建立放射性核素的贮存、领取、使用、归还制度，并有记录。
　　25.必须建立严格的辐射防护监督检查制度，并有记录。
　　26.必须建立放射性废液、废气、固体废物处理制度，并有记录。
　　27.放射性药品分内、外包装。外包装应贴有标签和放射性药品标志，并附使用说明书；内包装必须贴有标签。
　　28.运输放射性药品或核素的空容器，必须按国家有关规定进行包装、剂量检测并有记录。
　　29.放射性药品的包装和运输应具有与放射剂量相适应的防护装置。
　　30.放射性药品出厂前必须进行辐射防护安全检查。
　　31.即时标记放射性药品应配备专用运输工具。
　　32.发现射线对患者超剂量的危害，应及时向当地药品监督管理部门报告。

七、中 药 制 剂