成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识(2013)

前言
　　糖尿病已成为严重威胁国人最重要的慢性非传染性疾病之一，但糖尿病控制状况在我国不容乐观，甚至与纵向比较血糖控制情况无显著改善。2011年公布现状调查显示口服药联合胰岛素治疗的患者85％HbAlc控制未达标(≥7.0％)，糖尿病相关治疗费用中约80％用于糖尿病并发症的治疗。
　　众所周知，2型糖尿病患者胰岛β细胞功能随病程进展逐渐恶化。因而理论上，随病程进展，为取得血糖良好控制，大部分2型糖尿病患者最终需胰岛素治疗。然而，由于社会、经济和心理因素，胰岛素使用不足和使用过度的情况在我国同时并存。因此，规范胰岛素治疗对于改善糖尿病管理、提高广大医护人员的临床实践水平具有重要意义。
　　目前临床应用的胰岛素包括动物胰岛素、人胰岛素及胰岛素类似物。其中，人胰岛素具有免疫原性低、长期使用安全可靠、效价比高等优点，在临床中应用最为广泛，在2型糖尿病血糖管理中作用突出。胰岛素类似物通过改变人胰岛素结构从而改变其药代动力学特性，可分为超短效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物，因作用时间不同，胰岛素类似物有其各自的特点，但其使用和剂量调整原则与人胰岛素基本相同。
　　一、合理选择胰岛素治疗时
　　对于2型糖尿病患者而言，尽早启动胰岛素治疗能减轻胰岛β细胞的负荷，尽快纠正高血糖状态，迅速解除高糖毒性，改善胰岛素抵抗，保护甚至逆转残存β细胞功能。对于胰岛素起始治疗的时机，不同学术组织的推荐有所不同。
　　多项研究表明，亚裔人不仅胰岛β细胞胰岛素分泌储备能力较西方白种人低，糖脂毒性及氧化应激等对β细胞毒害作用亦更显著。因此，中国2型糖尿病患者更需适时启动胰岛素治疗。
　　本共识建议：对于2型糖尿病患者，以下情况应给予胰岛素治疗：①急性并发症或严重慢性并发症；②应激情况(感染、外伤、手术等）；③严重合并症，肝功能不全；④妊娠期间
　　以下情况可给予胰岛素治疗，亦可给予口服药和胰岛素联合应用：①新诊断2型糖尿病患者，HbAlc≥9.0%且糖尿病症状明显；②在采用有效的生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药物次大剂量治疗3个月后血糖仍不达标（HbAlc≥7.0％）的患者③病程中出现无明显诱因的体重下降。
　　二、初始胰岛素治疗方案的制定
　　临床医生在制定胰岛素方案、剂量调整和设定糖尿病血糖控制目标时，除考虑病理生理因素外，还必须考虑社会经济因素，并统筹考虑安全性、可行性和科学性，制足个体化的血糖控制目标和起始治疗方案。同时，在治疗过程中，应及时进行临床评价，调整治疗方案。
　　1、制定个体化的治疗目标
　　长期血糖控制目标：一般而言，以反映最近2-3月血糖控制情况的HbAlc为主要目标，兼顾空腹和餐后血糖达标。(具体可参照《中国成人2型糖尿病HbAlc控制目标的专家共识》)。
　　短期血糖控制目标：一般住院患者，降糖治疗以即时血糖达标为主要目标。一般推荐7.8-10mmol／L(140-180mq／dIL)为宜。
　　2、各种治疗方案的特点
　　目前临床中常见的胰岛素治疗方案有一天一次或两次基础胰岛素联合口服药、一天两次预混胰岛素方案、基础+餐时胰岛素方案。各种方案适用于不同的临床情况(根据患者的治疗意愿、能力、生活方式和血糖状况做出选择)。
　　3、不同治疗方案的选择
　　目前尚无循证医学证据证实何种胰岛素起始治疗方案更优，各权威学术组织推荐的胰马素启动治疗方案不尽相同。多数国家和地区(ADA／EASD联合共识、台湾糖尿病临床照护指引、NICE临床指南、IDF欧洲指南)推荐起始使用基础胰岛素。若血糖控制不达标，可加用餐时胰岛素。AACE脸CE专家其识推荐基础胰岛素、预混胰岛素、基础-餐时胰岛素或餐时胰岛素一日多次注射、餐时胰岛素加二甲双胍这四种胰岛素方案中任一种均可作为起始治疗。
　　总体而言，预混胰岛素治疗达标率更高，基础胰岛素治疗低血糖发生率相对较低。亚裔糖尿病患者中以餐后血糖增高更常见，餐后血糖在血糖控制中的作用尤为重要。中国2型糖尿病防治指南(2010年版)指出，每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案，如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素)。
三、不同类别胰岛素的选择
　　目前用于临床的胰岛素包括动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。由于潜在免疫原性等问题，动物胰岛素在大多数地区使用逐渐减少，人胰岛素和胰岛素类似物使用逐渐增多。人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素结构完全相同，胰岛素类似物通过改变胰岛素结构而改变胰岛素药代动力学特性。短期研究表明，胰岛素类似物与人胰岛素相比，控制HbAlc的能力相似，但使用更方便，在减少低血糖发生的潜在危险方面胰岛素类似物优于人胰岛素，这一优势主要表现在1型糖尿病患者。目前尚缺乏胰岛素类似物对患者长期终点事件，如死亡率、糖尿病相关微血管和大血管并发症等方面的证据。多项荟萃分析及临床研究显示，在2型糖尿病患者中，胰岛素类似物在HbAlc达标率、胰岛素剂量、体重、日间低血糖、严重低血糖和副作用方面与人胰岛素相当，长效胰岛素类似物对夜间低血糖的改善优于NPH。
　　药物经济学已经成为评价临床治疗方案的重要手段之一。在选择2型糖尿病治疗方案时，应综合考虑控制医疗费用、患者病情及其支付能力等多方面因素。作为发展中国家，我国医疗资源仍相对匮乏，且糖尿病患者人数众多且增长迅猛，在为2型糖尿病指定胰岛素治疗方案是更应考虑以上诸多因素。人胰岛素经济、安全、有效，在2型糖尿病治疗中发挥重要的作用。正是基于成本和效益比基础上，《国家基本医疗保险，工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）》亦对胰岛素的选择做出规定
　　四、胰岛素应用中应注意的问题
　　1、在积极使用胰岛素的同时，应合理使用胰岛素，避免过度应用。对于肥胖(BMI>28kg／㎡。)的患者，应在口服药充分治疗的基础上起始胰岛素治疗。
　　2、合理的联合用药，避免药物不良反应的产生和叠加
　　单独使用胰岛素的主要不良反应是低血糖和体重增加。推荐采用胰岛素／[服药联合方案，以增加降糖疗效，同时减少低血糖和体重增加的不良反应。
　　二甲双胍与胰岛素联用可减少体重增加，减少外源性胰岛素用量。α-葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素联用在有效改善血糖的同时，减少胰岛素使用剂量，减少体重增加的幅度和趋势。因此，在无禁忌症的2型糖尿病患者中均可采用二甲双胍或α糖苷酶抑制剂与胰岛素联用。
　　促泌剂可发生低血糖和体重增加的不良反应，因此，除基础胰岛素外，不建议胰岛素和促泌剂联合使用。
　　3、对已合并心脑血管疾病或危险因素的2型糖尿病患者，或老年糖尿病患者，过于激进的降糖治疗策略可能产生潜在的风险，进而抵消或掩盖其潜在的心血管获益。由于脑组织代谢的特殊性，卒中患者对低血糖的耐受性更低，在使用胰岛素时，应采取相对宽松的降糖治疗策略与目标值，避免低血糖的发生。
　　4、肾功能不全时肾脏对胰岛素的降解明显减少，同时胰岛素排出速率下降，胰岛素可能在体内蓄积，患者出现氮质血症即血液中的尿素氮达9mmol／L(25mg/dL)以上、肌酐达178u mol／L以上时，应根据血糖的监测及时减少和调整胰岛素的用量，使血糖维持在适当的范围内。胰岛素应优先选择短效、速效剂型。
　　5、在治疗过程中，应加强患者教育，通过多学科的专业合作，提升患者的自我管理能力。
　　6、对于注射胰岛素的患者，必须进行自我血糖监测。监测的频率取决于治疗的目标和方式。(具体可参考：中国血糖监测临床应用指南(20111年版))
　　基于以上，成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家其识推荐如下：
　　1．合理把握胰岛素启动治疗时机。新诊断2型糖尿病患者HbAlc≥9.0％同时合并明显临床症状，或合并严重并发症，或两种或两种以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后仍不达标者(HbAlc≥7.0％)，应启动胰岛素治疗。
　　2。基础胰岛素或预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案。
　　3．应综合考虑患者病情、经济能力等各方面的因素，选择对血糖控制的风险与益处、成本与效益以及可行性进行科学评估选择合理的胰岛素。